Většina léčiv se po absorpci váže na specifické bílkoviny krevní plazmy. Změny koncentrací plazmatických bílkovin ovlivní množství vázané a volné frakce jednotlivého léčiva a tím i jeho účinek. U starších pacientů se častěji setkáváme s hypalbuminemií danou především malnutricí a malabsorbcí, dále též nižší funkční synteticko u kapacitou jater a častějšími ztrátami proteinů. Tato hypalbuminemie zvyšuje volno u frakci léčiv a tím i účinnost léků, které se váží na albumin. Při chronických zánětech, infekcích, nádorových onemocněních se zvyšuje alfa-1- kyselý glykoprotein a tím se snižuje volná frakce léčiv, jež se váží na tuto bílkovinu akutní fáze. Proto je nutné v indikovaných případech vedle celkové hladiny léčiv v plazmě stanovovat plazmatické koncentrace volných frakcí: u léčiv, kde je známa významná vazba na proteiny a kde je úzké terapeutické rozmezí; u stavů, které vedou k změně hladiny proteinů v plazmě., Following their absorption, the majority of drugs bind to specific plasma proteins. Any change to plasma protein concentrations affects the proportion of bound and free fraction of the drug and thus also its effect. Older patients suffer more frequently from hypo albuminemia, mostly due to malnutrition and malabsorption but also due to lower functional capacity of the liver and recurring protein loses. This hypo albuminemi a increases the free fraction of drugs and thus the efficacy of the drugs that bind to albumin. Alfa-1-acid glycoprotein concentration increases in patients with chronic inflammatory diseases, infections and tumours and this leads to decrease in the free fraction of drugs that bind to this acute phase protein. Consequently, it is necessary in indicated cases to, apart from the total drug plasma concentrations, to also me asure plasma concentrations of free fractions: for drugs that are known to significantly bind to plasma proteins and that have narrow therapeutic index; in patients whose health status could result in plasma proteins levels deviations., Tomáš Adámek, Zoltán Paluch, Štefan Alušík, and Lit.: 16
Still's disease is an inflammatory disorder of unknown etiology. First-line therapy is based on corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) but the frequency of relapses and corticosteroid-induced adverse events are limiting factors. The efficacy of intravenous tocilizumab (TCZ) has been shown at a dose of 8 mg/kg but the corticosteroid-sparing effect of intravenous low-dose TCZ followed by subcutaneous (SC) injection in the course of the disease has been poorly investigated. We report the case of a 28-year old Caucasian woman presenting a relapse of Still's disease eleven months after diagnosis under treatment with 6 mg of methylprednisolone. TCZ at a dose of 4 mg/kg every 2 weeks was combined with 32 mg of methylprednisolone, followed by 162 mg SC every 3 weeks. Evolution was rapidly favourable with a decrease in corticosteroid doses. We reviewed previously published cases. and X. Vandemergel, F. Vandergheynst
Počáteční stadia karcinomu prsu jsou při dobře vedené terapii v dnešní době již chronicky léčitelným onemocněním. Hormonální terapie je jednou ze základních léčebných modalit hormonálně dependentního karcinomu prsu. Donedávna byl zlatým standardem hormonální terapie hormonálně dependentních postmenopauzálních žen antiestrogen tamoxifen. Dnešní konsenzus upřednostňuje v adjuvantní hormonální terapii postmenopauzálních pacientek inhibitory aromatáz (IA). Určité procento pacientek pokračuje v započaté terapii tamoxifenem. Metabolizmus tamoxifenu, jeho proměna na účinnou látku – endoxifen a schopnost organizmu toto léčivo účinně využít je daná aktivitou enzymů účastnících se jeho metabolizmu. Hlavním enzymem zodpovědným za tuto proměnu je CYP 2D6 – člen rodiny cytochromů P450. Role P-glykoproteinu, jako membránového transportéru, který je mimo jiné zodpovědný za transport tamoxifenu do intracelulárního prostředí, nebyla do dnes prozkoumána. Na pokladě metabolizmu tamoxifenu lze předpokládat, že jeho účinnost může být ovlivněna jednak zevními faktory – komedikaci inhibitory CYP 2D6, nebo vnitřními faktory – polymorfizmy genů pro CYP2D6 a MDR-1. V předkládaném článku Vám nabízíme naše dosavadní výsledky vlivu výše uvedených faktorů na účinnost tamoxifenu v adjuvantní hormonální terapii postmenopauzálních pacientek s lokálním, event. lokálně pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu., The initial stages of breast cancer are well treatable nowadays, provided the therapy is appropriate. Hormonal therapy is one of the basic therapeutic modalities for the hormone- dependent breast cancer. Tamoxifen had been the first choice of therapy in hormonedependent postmenopausal women with breast cancer till lately. The last consensus prefers selective inhibitors of aromatase (IA) in the postmenopausal adjuvant hormonal therapy. A certain percentage of patiens continue in started therapy with tamoxifen. Metabolism of tamoxifen in the organism – his change into active substance endoxifen and the ability to utilize tamoxifen is the function of activity of several enzymes. The main enzyme, important duing the change from prodrug tamoxifen into its active substance endoxifen is CYP 2D6 – the member of the cytochrome P450 family. The next important part of tamoxifen metabolism and its transport into intracellular compartment is P-glycoprotein. The process of tamoxifen utilisation and its effectivity could be affected by external factor – e. g. concomitant medication with inhibitors of CYP 2D6 or internal factors – polymorfisms of genes for CYP 2D6 or MDR-1 (gene for P-glycoprotein). In this artikle, we offer our preliminary results of several factors influencing the effect of tamoxifen, extended with new, yet unexplored factor – polymorfism of MDR-1., Soňa Argalácsová, Ondřej Slanař, Luboš Petruželka, and Lit.: 11
Účel studie: Hlavním cílem studie bylo odhadnout dosažení patologické kompletní odpovědi nemocných trpících lokálně pokročilým adenokarcinomem rekta po předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapii (CHRT) s využitím individuálních farmakokinetických parametrů 5-fluorouracilu (5-FU). Sekundárním cílem bylo hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby. Tato otevřená prospektivní studie podporovaná grantem IGA NS 9693–04/2008 zahrnula 34 dospělých s lokálně pokročilým karcinomem konečníku ozařovaných do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích po 1,8 Gy 10–15 MV paprsky v režimu 5 + 2 (5 dní radioterapie, 2 dny volno) s kontinuálně podávaným 5-FU v i. v. infuzi 200–1000 mg/m2 po dobu 4–5 týdnů kontinuálně 7denní infuzí. Chirurgická resekce následovala 4–6 týdnů po ukončení CHRT a po klinickém restagingu. Hodnocena byla klinická a patologická odpověď na chemoradioterapii pomocí zobrazovacího (MR) a histopatologického vyšetření, vyjádřená v % jako reziduální choroba. Výsledky a závěr: Výsledek dokládá vztah mezi velikostí kumulativní dávky 5-FU a kumulativní AUC 5-FU (r = 0,61, p < 0,001). Podobný vztah byl prokázán mezi kumulativní AUC 5-FU a metabolickým poměrem (poměr dosažených plazmatických koncentrací neaktivního metabolitu dihydrofluorouracilu (5-FUH2) ku koncentracím 5-FU, r = -0,80, p < 0,0001). Kumulativní AUC korelovala se stupněm odpovědi na léčbu (r = – 0,53, p < 0,005) a určovala také stupeň toxicity léčby. Pokud bychom chtěli dosáhnout kompletní patologickou odpověď, pak by denní dávka 5-FU měla být u středně rychlého metabolizéra >350 mg/m2 a kumulativní AUC1–39 dní > 50 mg/L*h. U žádného z nemocných nebyla nalezena mutace v genu pro dihydropyrimidindehydrogenázu (DPD) a multidrug resistance-1 protein (MDR-1), přesto byla nalezena vysoká interindividuální variabilita v dosažených plazmatických koncentracích 5-FU, a to i s ohledem na cirkadiální rytmus kinetiky léčiva., Background and Purpose: The main goal of the present study was to estimate the early patients´response following neoadjuvant chemoradiotherapy (CHRT) based on 5-fluorouracil (5-FU) with curative aim in relation to plasma concentrations and pharmacokinetic parameters of 5-FU. Secondary objectives included evaluation of the safety and tolerability of the regimen. Patients and Methods: This open prospective study enrolles 34 adult patients with locally advanced rectal cancer, who received 5-FU 200 -1000 mg/m2 administered as a continuous i. v. infusion over 4–5 week and radiotherapy delivered with 10–15 MV photon beams at 1.8 Gy/fraction up o 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgical resection with curative aim followed 4–6 weeks after the completion of CHRT and clinical restaging. Pathologic response evaluation and the rate of tumor regression was evaluated using tumor downstaging by MR, histopathological staging, and expressed as residual disease (%). Results and Conclusion: The outcome evidenced the correlation between the cumulative 5-FU dose and cumulative AUC of 5-FU (r = 0.61; p < 0.001). The similar relationship was demonstrated between the cumulative AUC and metabolic ratio (the plasma concentration od inactive metabolite dihydrofluotouracile 5-FUH2 to 5-FU; r = -0.80; p < 0.0001). The cumulative AUC was correlated with tumor regression rate (r = -0.53; p < 0.005) and determined toxicity grade. To reach pCR, the daily dose of 5-FU in patient with average metabolic ratio of 5-FUH2/5-FU should be >350 mg/m2 and the cumulative AUC1–39days > 50 mg/L*h. No mutation of gene for enzyme dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) and mutidrug resistance-1 protein (MDR-1) were identified, although the interindividual variability of 5-FU plasma concentration was high, also with regard to circadial 5-FU pharmacokinetics variability., Jiří Grim, Miloš Hroch, Jaroslav Chládek, Ondřej Slanař, Jiří Petera, Jiřina Martínková, and Literatura 27
Chronické onemocnění ledvin patří k nejběžnějším klinickým problémům, často však poddiagnostikovaným. Snížení renální funkce vede k ovlivnění všech farmakokinetických vlastností léčiv, nemocní s chronickým onemocněním ledvin jsou proto ve zvýšené míře ohroženi nežádoucími účinky farmakoterapie – především předávkováním léky, které jsou primárně vylučovány ledvinami. Dalšími zásadními problémy u pacientů s onemocněním ledvin jsou polymorbidita a léková polypragmazie. Před nasazením každého nového léčiva je nutné především určit glomerulární filtraci, přičemž samotné stanovení hladiny sérového kreatininu není spolehlivým indikátorem očišťovací funkce ledvin. U léků eliminovaných převážně nebo výhradně ledvinami se dávkovací schéma upravuje snížením dávky léku, prodloužením intervalu mezi podáním jednotlivých dávek nebo kombinací obou metod., Chronic kidney disease belongs among the most frequent clinical problems, but often remains underdiagnosed. Decreased renal function affects all pharmacokinetic properties of drugs. Thus, patients with chronic kidney disease are at increased risk of adverse drug effects – especially overdoses of drugs that are primarily eliminated by the kidneys. Other frequent problems in patients with kidney disease are polymorbidity and polypharmacy. Before using any new medication, determination of the glomerular filtration rate is obligatory, since the value of serum creatinine alone is not a reliable indicator of kidney function. The dosing of drugs eliminated mainly or solely by the kidneys can be adjusted by reducing the dose, prolonging the interval between doses, or combining both these methods., and Zakiyanov O., Vachek J., Tesař V.
Pro hemodialyzované pacienty, u kterých byl diagnostikován diferencovaný karcinom štítné žlázy, může mít zásadní význam léčba 131I. Diagnóza nádorového onemocnění tyto pacienty vyřazuje z registru čekatelů pro transplantaci ledviny do doby, než bude prokázána 3-5letá remise. Jelikož je 131I vylučován z těla převážně ledvinami, je efektivní poločas 131I u pacientů s renálním selháním prodloužen. To je důvod, proč by měla být redukována podávaná léčebná aktivita, aby došlo ke snížení radiační zátěže především pro krvetvornou kostní dřeň. Prezentujeme kazuistiku 48letého muže v terminálním renálním selhání, léčeného 131I pro papilární karcinom štítné žlázy. Terapeutické aktivity jsme snížili o 30 %. Hemodialýza byla prováděna po podání léčebné aktivity 131I na lůžkové části kliniky nukleární medicíny. 131I je dialyzovatelný a po každé dialýze klesla zbytková aktivita o 33-67 %. Radiační zátěž personálu hemodialyzačního centra byla minimální. Dialýza pacienta léčeného 131I nezpůsobila kontaminaci dialyzačního přístroje., x, Pavel Širůček, Lubomír Mrhač, Martin Havel, Gabriela Havlová, Otakar Kraft, Šárka Dočkalová, Renata Olšanská, and Literatura 8
Carnosine is a dipeptide formed of the amino acids β-alanine and histidine. Only a limited number of studies have examined the effects of carnosine on sympathetic nerve activation and anxiety. The present study was undertaken to determine the dose-related effects of carnosine on anxiety in the elevated T-maze test (ETM) with electrodermal activity (EDA). Carnosine was injected in three groups of rats with doses of 10 (low dose), 100 (medium dose) and 1000 (high dose) mg/kg i.p. Physiological saline was injected in the sham group. The anxiety scores of the rats were measured with ETM 20 minutes after injection. Then, SCL was measured. The decreased number of entries into the open arm (NEOA), the percentage of time spent in the open arm (% TSOA) and higher EDA [shown by skin conductance level (SCL)] indicate higher anxiety. The NEOA and % TSOA were lower in the high-dose group than in the other groups. SCL was lower in the medium-dose carnosine group than in the high-dose carnosine and sham groups. SCL was higher in the high-dose group than in the medium-dose and sham groups. Our results suggest that high-dose carnosine produced anxiety-like effects as assessed in the SCL and ETM. Medium-dose carnosine acted as an anxiolytic. The anxiety-related responses of carnosine depend on its dose-related effect. and N. Dolu, H. Acer, A. Y. Kara
Diabetes mellitus 2. typu je heterogenní onemocnění, které vyžaduje personalizovaný přístup k léčbě s cíli přizpůsobenými možnostem a schopnostem pacienta a jeho dalším onemocněním tak, aby se zabezpečila dobrá kompenzace diabetu bez rizika hypoglykemických příhod a vývoje nebo progrese pozdních diabetických komplikací. Doporučení pro léčbu diabetu zařazují do 2. linie terapii bazálními inzuliny jako jednu z možností, a to ihned při selhání terapie metforminem a dietou. Nová generace bazálních inzulinových analog přináší svým profilem účinku a vlastnostmi zcela novou kvalitu do terapie diabetu. Toujeo? 300 U/ml je nový dlouhodobě působí bazální inzulin glargin o koncentraci 300 U/ml s nízkou glykemickou variabilitou, který ve studiích prokázal konzistentní kontrolu diabetu při významné redukci rizika hypoglykemických příhod zvláště nočních ve srovnání s inzulinem glargin o koncentraci 100 U/ml. Klíčová slova: bazální inzulinová analoga – diabetes mellitus 2. typu – personalizovaný přístup – Toujeo? 300 U/ml, Type 2 diabetes mellitus is a heterogeneous disease that requires a personalized approach to treatment with goals tailored to capabilities and abilities of the patient, his other diseases so as to ensure good diabetes control without the risk of hypoglycemic events and the development or progression of late diabetic complications. Recommendations for treatment of diabetes is classified in second-line as a one of the possibilities of treatment of basal insulin immediately after the failure of therapy with metformin and diet. The new generation of basal insulin analogues provides its effect profile and features a completely new quality to the treatment of diabetes. Toujeo? 300 units/ml is a new long-acting basal insulin glargine concentration of 300 units/ ml with a low glycemic variability, which in studies has demonstrated consistent control of diabetes in a significant reduction in the risk of hypoglycemia especially at night compared with insulin glargin of concentration 100 units/ml. Key words: basal insulin analogues – personalized approach – Toujeo? 300 units/ml – type 2 diabetes mellitus, and Alena Adamíková
Podávání imatinib mesylátu (tyrozinkinázový inhibitor – TKI – 1. generace) se stalo standardní léčbou pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML), prokazatelně navozuje dlouhodobé odpovědi a prodlužuje čas do progrese onemocnění. European LeukemiaNet (ELN) v současnosti pro běžnou praxi doporučuje trvalou léčbu pro pacienty, kteří odpovídají optimálně na léčbu TKI standardní dávkou. Trvalé užívání TKI však může přinášet různé problémy. Zvyšující se počet pacientů odpovídá velmi rychle na cytogenetické úrovni a poté dále dosahuje redukce hladiny BCR-ABL1 transkriptu pod detekční možnosti i vysoce senzitivních molekulárně genetických metod. Sledování takto dlouhodobě stabilizovaných pacientů navodilo myšlenku, že někteří pacienti by mohli být považováni za „funkčně vyléčené” a mít prospěch z eventuálního cíleného přerušení léčby TKI. Tato myšlenka je v současné době intenzivně studována na úrovni klinických studií po celém světě. V této oblasti však před námi stále stojí mnoho nevyřešených otázek. Především jsou to otázky týkající se definice „fukčního vyléčení” CML, výběru vhodných pacientů pro přerušení léčby, managenentu dispenzarizace pacienta po vysazení TKI a znovuzahájení léčby, dojde-li k relapsu onemocnění., Imatinib mesylate, the first tyrosine kinase inhibitor (TKI) approved for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML), became the standard of care, induces durable responses and prolongs event-free survival and progression-free survival. However, if TKI therapy is required indefinitely, then this ongoing drug exposure raises its own problems. Long-term follow-up indicates that an increasing proportion of patients treated with TKI have prompt cytogenetic response and achieve reductions in BCR-ABL1 transcripts to a level that is undetectable by very sensitive molecular genetic methods. Observation of the stability of such responses over long follow-up suggests that such patients may be “functionally cured“ of CML and thus potentially eligible for TKI therapy discontinuation. At present, therapy discontinuation in CML is not recommended in routine practice and is under active investigation in several clinical studies worldwide. Many questions remain regarding definition of “functional cure“ in CML, which patients are most eligible for safe therapy discontinuation, and what management strategies are recommended post discontinuation, especially regarding subsequent molecular relapse., Pavel Dvořák, Daniel Lysák, Samuel Vokurka, Věra Vozobulová, and Literatura
Onemocnění z depozice lehkých řetězců (light chain deposition disease – LCDD) patří mezi vzácná systémová onemocnění způsobená monoklonální proliferací terminálně diferencovaných B-lymfocytů s produkcí volných lehkých řetězců imunoglobulinu a jejich ukládáním především v ledvinách či v dalších tkáních. Náplní sdělení je poukázat na úskalí diagnostiky této klinické jednotky a na příkladu série 4 nemocných s LCDD předložit důkazy o vysoké účinnosti léčby s bortezomibem z pohledu hematologické i orgánové terapeutické odezvy. Z našeho hodnocení vyplývá, že léčba bortezomibem je u LCDD velmi rychlá a účinná, bývá však při intenzivním dávkovacím schématu doprovázena řadou nežádoucích účinků. Z nich je nejzávažnější periferní neuropatie, ohrožující i případné setrvání nemocného v léčbě. Méně intenzivní režimy (tzv. bortezomib weekly) představují alternativu s nižším výskytem nežádoucích účinků. Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou autologní transplantace krvetvorných buněk je u vhodných kandidátů doporučeným a relativně bezpečným postupem. Orgánová léčebná odezva se významně opožďuje za hematologickou odezvou a zůstává otázkou, zdali je postižení tkání depozity lehkých řetězců plně reverzibilní. Klíčová slova: autologní transplantace krvetvorných buněk – bortezomib – hematologická léčebná odezva – onemocnění z depozice lehkých řetězců – orgánová léčebná odezva, Light chain deposition disease (LCDD) is a rare systemic condition caused by monoclonal proliferation of terminally differentiated B-lymphocytes with production of free light chains and their deposition in kidneys or other organs. The aim of our study is to show the pitfalls of the diagnostics, and to demonstrate the effect of bortezomib-based therapy on a series of 4 patients with LCDD, from the point of hematological and organ therapeutic response. We include that bortezomib based treatment provides rapid and effective hematological response. It is, however, often accompanied by adverse events, especially within intensive treatment schedules. The most serious adverse effects includes peripheral neuropathy, which might be dose or treatment-limiting. Less intensive regimens („bortezomib weekly“) suggest an alternative with expectation of lower incidence of adverse effects. Autologous stem cell transplantation is a recommended and relatively safe approach in convenient candidates. Organ response is significantly delayed after hematological response, and organ damage by light chain deposits might not be fully reversible. Key words: autologous stem cell transplantation – bortezomib – hematological treatment response – light chain deposition disease – organ treatment response, and Jiří Minařík, Tomáš Tichý, Tomáš Pika, Jaroslav Bačovský, Dagmar Adamová, Karel Srovnalík, Karel Krejčí, Josef Zadražil, Vlastimil Ščudla