Hlavní příčiny morbidity a mortality u polycythemie vera (PV) a esenciální trombocytemie (ET) jsou trombóza a krvácení, progrese do myelofibrózy a přechod do akutní leukemie. Myelosupresivní léčba, především pak hydroxyurea, sice může četnost cévních komplikací omezit, ale u tohoto přípravku existují jisté obavy stran zvýšeného výskytu leukemické transformace. Léčba těchto poruch proto představuje náročný problém a abychom se vyhnuli neadekvátní expozici cytotoxickým léčivům na straně jedné či suboptimální léčbě na straně druhé, měli bychom dodržovat „risk-oriented” léčebnou strategii. Mezi známé rizikové faktory kardiovaskulárních příhod patří vyšší věk a předchozí trombóza, zatímco vliv nových biologických faktorů včetně leukocytózy a mutačního statutu, popř. mutační zátěže JAK2V617F je předmětem bádání. Nízkorizikoví pacienti s PV by měli být léčeni pouze flebotomií a aspirinem, zatímco vysoce rizikoví pacienti by měli rovněž podstoupit cytotoxickou léčbu. Co se týká léčby ET, u nízkorizikových pacientů jednoznačné indikace pro intervenci neexistují, nicméně vysoce rizikoví pacienti by měli podstoupit chemoterapii. U vybraných pacientů včetně pacientů s rezistencí nebo intolerancí na hydroxyureu se mohou uplatnit i jiné léčebné možnosti, jako např. interferon alfa či anagrelid., Major causes of morbidity and mortality in polycythemia vera (PV) and essential thrombocythemia (ET) are represented by thrombosis and bleeding, progression to myelofibrosis and transformation to acute leukemia. Myelosuppressive therapy, preferentially with hydroxyurea, can reduce the rate of vascular complications, but there is some concern about an increased rate of leukemic transformation with this agent. Therefore, the management of these disorders poses a significant challenge, and a risk-oriented therapeutic approach should be followed to avoid inappropriate exposure to cytotoxic drugs on one side or suboptimal treatment on the other. Established risk factors for cardiovascular events are represented by older age and previous thrombosis, while the impact of novel biological factors, including leukocytosis and JAK2V617F mutational status and/or mutational burden, is under investigation. Low-risk PV patients should be managed only with phlebotomy and aspirin, while high-risk patients should also receive cytotoxic therapy. Regarding the management of ET, there is no clear indication for intervention in low-risk patients, while high-risk patients should be managed with chemotherapy. Other therapeutic options, such as interferon alpha or anagrelide, may find place in selected patients including those who are resistant/intolerant to hydroxyurea., Tiziano Barbui, and Literatura 37
Tato práce pojednává o některých klíčových aspektech diagnostických kritérií pro MPN podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008, přičemž většina poznámek se omezuje na onemocnění polycythaemia vera (PV). Při analýze hlavních kritérií poznamenáváme, že existují pacienti s PV, jejichž erytrocytóza může být dokumentována pouze měřením objemu erytrocytární masy a nikoli měřením koncentrace hemoglobinu nebo hematokritu. Probíráme reprodukovatelnost histopatologie pro diagnostiku různých stadií MPN, existenci normálních hladin EPO u pacientů s PV, specifitu růstu endogenních erytroidních kolonií (EEC) pro diagnózu PV a naše současné znalosti týkající se cytogenetiky a molekulární biologie PV a jiných MPN a jejich patofyziologie. Rovněž analyzujeme různé prognostické ukazatele morbidity (trombóza) a mortality u PV – vysokou hladinu hematokritu, leukocytózu a procentuální zastoupení buněk s mutací JAK2V617F. V případě esenciální trombocytemie (ET) komentujeme rozlišení pravé ET a “časné PMF”. V závěru stručně shrnujeme obecně přijímaná doporučení European LeukemiaNet (ELN) pro léčbu Ph-negativní MPN na základě nové stratifikace rizika, na důkazech založené riziko kancerogeneze u hydroxyurey a racionální doporučení pro výběr konkrétních léků., In this paper, we discuss some critical parts of the World Health Organization (WHO) 2008 criteria for classification of MPNs classification, with most of the remarks limited to polycythemia vera (PV). When analyzing the major criteria, we note that there are PV patients whose erythrocytosis can only be documented by red cell mass measurements and not by hemoglobin concentration or hematocrit measurements. We discuss the reproducibility of histopathology for the diagnosis of different stages of MPNs, the existence of normal EPO levels in PV patients, the specificity of Endogenous erythroid colony (EEC) growth for PV diagnosis and our current knowledge of the cytogenetics and molecular biology of PV and other MPNs and their pathophysiology. We also analyze various prognostic morbidity (thrombosis) and mortality markers in PV – high hematocrit level, leukocytosis and percentage of cells with the JAK2V617F mutation. In essential thrombocythemia (ET), we comment on the distinction of true ET and “early PMF”. At the end, we briefly summarize the generally accepted new risk stratification European Leukemia Network (ELN) treatment recommendations for Ph-negative MPNs, evidence-based risk of carcinogenesis for hydroxyurea and rational recommendations for the selection of individual drugs., Karel Indrak, Josef Prchal, and Literatura 31
Myeloproliferativní neoplázie (MPN) představují skupinu klonálních onemocnění hematopoetické kmenové buňky s fenotypickými změnami, které jsou důsledkem zvýšené myeloidní proliferace se zachovanou maturací a akumulací myeloidních buněk v periferní krvi: leukocytózou, trombocytózou a zvýšeným počtem červených krvinek nebo různou kombinací proliferace jednotlivých buněčných linií. Cytogenetické analýzy odhalily opakující se chromozomové změny u 5–45 % nemocných, ale specifická chromozomová změna zatím nebyla nalezena. K častým chromozomovým změnám, které u MPN nacházíme, patří především ztráty genetického materiálu v podobě delecí dlouhých ramen chromozomu 20 (20q-), dlouhých ramen chromozomu 13 (13q-) a delece krátkých ramen chromozomu 12 (12p-). Zmnožení genetického materiálu se týká především trisomií chromozomů 8 (+8) a 9 (+9) a parciálních duplikací dlouhých ramen chromozomu 1 (1q+). K dalším pozorovaným změnám patří balancované translokace, například chromozomu 8 s různými chromozomovými partnery. Takový nález je označován jako syndrom 8p11 (EMS – eight myeloproliferative syndrome) a vždy zahrnuje gen FGFR1. Cytogenetika doplněná molekulárně cytogenetickými a genetickými metodami doplňuje diagnostiku MPN, ale má význam i pro stanovení prognózy. Určení přestavby FIP1L1/ PDGFRA u nemocných s MPN s eosinofílií umožňuje zahájit efektivní cílenou léčbu imatinibem. Přesné určení genetických změn umožňuje porozumět molekulární etiopatogenezi MPN a přispívá ke zpřesnění klasifikace, prognózy a personalizace léčby nemocných., Myeloproliferative neoplasias (MPNs) are a group of hematopoietic stem cell clonal diseases with phenotypic changes resulting from increased myeloid proliferation with preserved maturation and accumulation of myeloid cells in peripheral blood: leukocytosis, thrombocytosis and increased red blood cell count or their various combinations. Cytogenetic analyses revealed recurrent chromosomal aberrations in 5–45 % of patients, but so far, a specific chromosomal change has not been found. Frequent chromosomal aberrations observed in MNPs mainly include losses of genetic material such as deletions of the long arms of chromosome 20 (20q-), long arms of chromosome 13 (13q-) and deletions of the short arms of chromosome 12 (12p-). Gains of genetic material are particularly in the form of trisomies of chromosomes 8 (+8) and 9 (+9) and partial duplications of the long arms of chromosome 1 (1q+). Other observed changes are balanced translocations, such as those of chromosome 8 with various chromosomal partners. These findings are referred to as the 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS), always involving the FGFR1 gene. Cytogenetic analyses supplemented with molecular cytogenetic and genetic methods play supplementary role in the diagnosis of MPNs but are also contributory prognostic determinants. Recognition of the FIP1L1/PDGFRA rearrangement in patients with NPM with eosinophilia enables initiation of targeted therapy with imatinib, significantly improving their prognosis. Accurate determination of genetic aberrations enables understanding of the molecular etiopathogenesis of MPNs and contributes to more accurate classification and more individual therapy of patients., Marie Jarošová, Milena Holzerová, Radka Nedomová, Pavla Mičková, Antonín Hluší, Karel Indrák, and Literatura 80
Chronické myeloproliferativní neoplázie (MPN) představují různorodou skupinu myeloidních neoplázií, jejichž molekulární podstata je charakterizovaná přítomností mutace JAK2V617F. Po tomto zásadním objevu bylo zjištěno několik dalších mutací, což jen zdůraznilo nečekanou molekulární složitost. Ústředním rysem MPN je deregulace dráhy JAK/STAT a i když vzbudila velký zájem vzhledem k možnosti cílené léčby inhibitory JAK2, dospělo se k závěru, že ve většině případů, ne-li ve všech, jsou mutace JAK2 sekundární mutační událostí. Další opakující se otázkou je postižení genů ovlivňujících epigenetickou kontrolu genové exprese a nově také sestřih (splicing) RNA. Většinu těchto mutací mají rovněž pacienti s myelodysplastickými syndromy. Studie zaměřené na složitou klonální hierarchii MPN svědčí o stavu genetické nestability, který by mohl být buď získaný, nebo dědičný. V tomto ohledu nám objevení specifického zárodečného haplotypu u JAK2 poskytlo vysvětlení jevu „familiárního clusteringu” MPN, přestože se na něm pravděpodobně podílejí i jiné, dosud neznámé haplotypy. Cílem tohoto přehledu je shrnout současné poznatky o molekulárních abnormalitách MPN a probrat jejich úlohu v diagnostice a prognóze., Chronic myeloproliferative neoplasms (MPNs) represent a heterogeneous group of myeloid neoplasia whose molecular asset is marked by the presence of a JAK2V617F mutation. Following this seminal discovery, several other mutations have been identified highlighting an unexpected molecular complexity. Deregulation of the JAK/STAT pathway is a central feature of MPNs and, although it has raised much interest for the possibility of targeted therapy with JAK2 inhibitors, it has been realized that JAK2 mutations are secondary mutational events in most, if not all, cases. Another recurrent theme is the involvement of genes intervening in the epigenetic control of gene expression and, more recently, in RNA splicing. Most of these mutations are shared by patients with myelodysplastic syndromes as well. Studies focusing on the complex clonal hierarchy of MPNs suggest a condition of genetic instability, that could be either acquired or inherited. At this regard, the discovery of a specific germline haplotype in JAK2 provided an explanation for the phenomenon of familial clustering of MPNs, although other still unknown haplotypes are likely involved. The aim of this review is to summarize current knowledge of molecular abnormalities of MPNs and discuss their role for diagnosis and prognosis., Alessandro M.Vannucchi, Paola Guglielmelli, and Literatura 95
Myeloproliferativní neoplázie (MPN) jsou klonální poruchy, které vznikají na úrovni hematopoetických kmenových buněk. Somatické mutace, jako např. JAK2V617F, lze nalézt u purifikovaných hematopoetických kmenových buněk a jejich potomstva. Nicméně je možné objevit výrazné interindividuální rozdíly v mutantní alelické zátěži u zralých krvinek pacienta a v počtu hematopoetických linií, které jsou zasažené. Ne všichni pacienti s MPN vykazují přítomnost klonálních markerů u B lymfocytů a T buňky jsou téměř vždy vyloučeny. U mnoha pacientů s MPN je možné objevit více než jednu somatickou mutaci a pořadí, v němž se tyto mutace objevují, se může u jednotlivých pacientů lišit. Myší modely ukázaly, že MPN může být iniciována JAK2V617F bez přítomnosti dalších mutací. Všechny dosavadní myší modely jsou však založeny na polyklonálním onemocnění. Za účelem navržení lepších léčebných postupů a potažmo i vyléčení MPN bude důležité pochopit časné kroky při iniciaci choroby., Myeloproliferative neoplasms (MPN) are clonal disorders that originate at the level of hematopoietic stem cells. Somatic mutations such as JAK2V617F can be found in purified hematopoietic stem cells and their progeny. Nevertheless, large inter-individual differences in the mutant allele burden in the patient’s mature blood cells and in the number of hematopoietic lineages that are involved can be found. Not all patients with MPN show presence of clonality markers in B lymphocytes and T cells are almost always excluded. In many MPN patients more than one somatic mutation can be found and the order in which these mutations occur can vary between individual patients. Mouse models have shown that MPN can be initiated by JAK2V617F without the presence of additional mutations. However, all mouse models to date are based on polyclonal disease. Understanding the early steps in disease initiation will be important for designing better strategies for the treatment and ultimately cure of MPN, Radek C. Skoda, and Literatura 50