Inzulinovou rezistenci (IR) definujeme jako stav, při němž normální koncentrace volného plazmatického inzulinu vyvolává sníženou odpověď organizmu. V užším slova smyslu IR chápeme jako poruchu účinku inzulinu v cílové struktuře, která může vzniknout na kterékoli úrovni inzulinové signalizační kaskády. V klinických podmínkách ji obvykle definujeme jako poruchu účinku inzulinu v metabolizmu glukózy, i když platí, že porucha se může se týkat různých účinků inzulinu a různých buněčných struktur. Charakteristickým rysem IR svázané s metabolickým syndromem či diabetem 2. typu je defektní signalizace, která postihuje PI3-kinázovou větev inzulinové signalizační kaskády. Další účinky inzulinu, které závisí na signalizaci vedoucí přes Ras komplex a MAP-kinázu, nemusí být postiženy. Vlivem kompenzatorní hyperinzulinemie mohou být dokonce zvýšeny. Článek shrnuje některé novější poznatky týkající struktury a regulací inzulinové signalizační kaskády a rozebírá vybrané primární a sekundární příčiny IR, které zahrnují faktory genetické a epigenetické, regulační roli mikroRNA a metabolické, humorální a imunologické faktory. Detailní poznání příčin IR nabízí možnosti její racionální léčby. Ta se v současné době opírá o léčbu odstranitelných příčin IR, tj. důslednou kompenzaci diabetu, redukci hmotnosti, režimová opatření (dieta, fyzická aktivita), přehodnocení potřeby léčby kortikoidy, léčbu přidružených onemocnění, a případně podání metforminu či pioglitazonu. Klíčová slova: cytokiny – inzulinová rezistence – inzulinová signalizační kaskáda, Insulin resistance (IR) is defined as a condition where normal plasma free insuconcentrations induce a reduced response of the body. In the narrower sense we understand IR as the impairment of insulin action in the target structure which may arise at any level of the insulin signalling cascade. In the clinical conditions we usually define it as the impairment of insulin action in glucose metabolism, although it is true that the impairment may concern different effects of insulin and different cell structures. The characteristic feature of IR linked to the metabolic syndrome or Type 2 diabetes is defective signalling which affects PI3-kinase branch of insulin signalling cascade. Other insulin actions depending on the signalling through the Ras complex and MAP-kinase, may not be affected. Due to compensatory hyperinsulinemia they may be even increased. The article summarizes some recent findings regarding the structure and regulation of insulin signalling cascade and analyses selected primary and secondary causes of IR which include genetic and epigenetic factors, the microRNA regulation role, metabolic, humoral and immunological factors. The detailed knowledge of the causes of IR opens possibilities of its rational treatment. This is currently based on the treatment of curable causes of IR, i.e. consistent compensation of diabetes, weight reduction, regimen arrangements (diet, physical activity), re-assessment of the need to use corticosteroids in therapy, treatment of coexisting conditions and possibly administration of metformin or pioglitazone. Key words: cytokines – insulin resistance – insulin signalling cascade, and Terezie Pelikánová
Diabetická retinopatie (DR) je typickou mikrovaskulární komplikací diabetu 1. i 2. typu. Ve vyspělých zemích je nejčastější příčinou slepoty u osob v produktivním věku. Základní metabolickou odchylkou, která hraje nejdůležitější roli při jejím vzniku, je hyperglykemie. Hyperglykemie zvyšuje mitochondriální produkci reaktivních kyslíkových radikálů a oxidační stres, vede k hromadění pokročilých produktů glykace (AGE), tvorbě hexosaminu, akcentaci polyolové cesty a zvýšení osmoticky aktivního sorbitolu, a ke zvýšení proteinkinazy C (PKC). Závažnost vaskulární patologie je významně ovlivněna genetickou dispozicí jedince a je modifikována dalšími metabolickými a hemodynamickými faktory. Tyto podněty aktivují intracelulární signální molekuly, jako je protein kinázy B (Akt kináza), mitogeny aktivovaná protein kináza (MAPK), cyklin-dependentní kinázy či nukleární faktor-?B (NF-?B). Uvedené abnormity ovlivní nejprve funkci a později i morfologii celé řady cílových buněk, které zahrnují nejen buňky orgánu vlastní (endotelové buňky, pericyty, neurony, glie, pigmentový epitel), ale také imunokompetentní buňky, které infiltrují do místa patologie z cévního řečiště (nonrezidentní buňky). Aktivované buňky pak vedou k produkci řady mediátorů s vazoaktivními a růstovými vlastnostmi. Výsledkem je komplex, zpočátku funkčních a později strukturálních změn, které se projeví v dysregulaci a) krevního průtoku, b) buněčného růstu (apoptóza, proliferace, hypertrofie) a vedou k c) proliferaci vaziva, zmnožení extracelulární hmoty ztluštění bazálních membrán. Důsledkem je pak rozvoj morfologicky fixované orgánové patologie. Poznání patofyziologických mechanizmů rozvoje DR dává naději na možnou kauzální léčbu a prevenci., Terezie Pelikánová, and Lit. 43
Hypoglykemie provází pravidelně léčbu diabetika 2. typu, pokud jsou v léčbě použity inzulin nebo deriváty sulfonylurey. Kromě toho, že hypoglykemie jsou nejdůležitější překážkou, která znemožňuje dosáhnout žádoucí kompenzace cukrovky, má hypoglykemie řadu závažných klinických důsledků. Dlouhotrvající těžká hypoglykemie může vést k náhlému úmrtí, kardiovaskulární příhodě či nevratnému poškození mozku. Klinicky významné jsou však i lehké či asymptomatické hypoglykemie, které významně negativně ovlivňují kvalitu života nemocného. Využití moderních technologií pro kontinuální monitoraci glykemií ukázalo, že výskyt asymptomatických hypoglykemií je o mnoho vyšší, než jsme se domnívali a že se jedná zejména o hypoglykemie noční. Hypoglykemie jsou spojeny se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a počtu návštěv lékaře. Noční hypoglykemie mají negativní dopad na spánek, mohou snížit kognitivní funkce a pracovní výkonnost nemocného další den. Prevence hypoglykemií je proto jedním ze základních cílů léčby diabetu a nízké riziko hypoglykemií patří mezi hlavní požadavky, které klademe na nově vyvíjená antidiabetika. Zanedbatelné riziko hypoglykemií, které je srovnatelné s placebem jak v monoterapii, tak i ve většině kombinací s dnes dostupnými antidiabetiky, dokládají data ze studií provedených s empagliflozinem. Ukazují, že nízké riziko hypoglykemií je jednou z výhod gliflozinů, které jsou novou lékovou skupinou s unikátním mechanizmem účinku a které se relativně nedávno objevily na našem trhu., The treatment of patients with type 2 diabetes is typically accompanied by hypoglycemia, if insulin or derivatives of sulfonylurea are used within the treatment. Apart from the fact that hypoglycemias are the major obstacle to achieving the desirable compensation of diabetes, hypoglycemia also has a number of serious clinical consequences. A long term serious hypoglycemia may lead to a sudden death, heart attack or irreversible brain damage. Clinically significant are also the light or asymptomatic hypoglycemias which in a considerably negative way affect the patient's quality of life. The use of modern technologies in continuous monitoring of glycemias has shown that the occurrence of asymptomatic hypoglycemias is much higher than we anticipated and that they largely involve nocturnal hypoglycemia. Hypoglycemia is associated with an increased level of depression, anxiety, dissatisfaction with the treatment and with a greater number of physician office visits. Nocturnal hypoglycemia has a negative impact on the quality of sleep, it may impair cognitive functions and performance efficiency next day. The prevention of hypoglycemia is therefore one of the basic goals of diabetes treatment and the low risk of hypoglycemia is among the main requirements that we place on the newly developed antidiabetic drugs. The negligible risk of hypoglycemia, which is comparable to placebo both in monotherapy and in most combinations with the antidiabetic drugs available today, is evidenced by the data from the studies undertaken with empagliflozin. It shows that the low risk of hypoglycemia is one of the benefits of gliflozins, the new group of medications with a unique mechanism of effect which has quite recently appeared on our market., and Terezie Pelikánová
Naše studie prokázala, že nemocní s metabolickým syndromem a typickou dyslipidemií léčení v ambulancích praktických lékařů nebo specialistů jsou nemocní s ICHS anebo diabetem v anamnéze a jsou indikováni velmi často ke kombinované terapii statinem a fibrátem. Léčba fenofibrátem spolu s jednorázovou intervencí životního stylu ve formě individuálního pohovoru vedla ke zlepšení rizikového profilu těchto nemocných: došlo k významnému poklesu hmotnosti i obvodu pasu, poklesu TK i glykemie na lačno; typická dyslipidemie se zlepšila u 90 % nemocných, ale pouze 30 % nemocných dosáhlo cílových hladin TG pod 1,7 mmol/l a HDL-cholesterolu nad 1,3 mmol/l u žen a nad 1 mmol/l u mužů. Celkem 60 % nemocných po 6 měsících již nesplňovalo kritéria pro MS. Nemocní s ICHS anebo s diabetem však měli současně velmi neuspokojivé hodnoty LDL-cholesterolu a celkového cholesterolu; pouze 6 % nemocných dosahovalo doporučený cílový LDL-cholesterol pod 2,5 mmol/l před zahájením naší intervence, tj. 94 % souboru bylo indikováno k léčbě statiny. V našem souboru zůstalo po provedené nefarmakologické i farmakologické intervenci fibráty ještě 86 % nemocných s LDL-cholesterolem nad 2,5 mmol/l. Naše výsledky potvrzují, že kombinovaná terapie statinem a fibrátem by byla nejvhodnější léčbou pro nemocné s ICHS anebo s diabetem, kteří splňují kritéria MS a mají vyjádřenou typickou dyslipidemii., Hana Rosolová, Vladimír Bláha, Richard Češka, and Lit. 8