Huntingtonova choroba (Huntington´s disease, HD) je smrtelné dědičné neurodegenerativní onemocnění s nástupem projevů až v dospělosti. Onemocnění je způsobeno expanzí cytozin-adenin-guanin (CAG) repetic v genu pro protein huntingtin (Htt), který je exprimován ve většině tkání. HD je charakteristická především rozsáhlou degenerací buněk centrální nervové soustavy, ale mutace má velký dopad i na další orgány a tkáně. Mechanismy těchto změn nejsou stále dostatečně popsány. Jednou z nezbytných součástí výzkumu HD jsou zvířecí modely., Huntington's disease (HD) is a fatal inherited neurodegenerative disease with onset of symptoms in adulthood. The disease is caused by the expansion of CAG repeats in the gene for the huntingtin protein, which is expressed in most tissues. HD is characterized by extensive degeneration of the cells of the central nervous system, but the mutation has a large impact on other organs and tissues too. The mechanisms of these changes have not yet been adequately described. Animal models are one of the fundamental approaches in HD research., and Daniela Pallová ... [et al.].
Huntington’s disease (HD) is a demential, neurodegenerative inheritable disease affecting middle-aged patients. HD is characterized by uncontrolled choreiform movements, psychiatric symptoms and cognitive decline. Histopathological changes in HD brains reveal a considerable damage to basal ganglia, particularly affecting middle-sized spiny neurons from the caudate-putamen region. Neurochemical changes are specifically oriented to deplete GABAergic and cholinergic systems, while molecular alterations include an increased expression of CAG trinucleotide at exon 1 from the huntingtin (htt) gene, as well as aggregation of mutant htt. Although several hypotheses regarding the mechanisms by which neurotoxicity is triggered in HD brains have been suggested on the basis of experimental evidence, so far it remains not clear which of them are predominant or whether they are complementary. Recent experimental evidence through transgenic mice models reveal an interesting inter action between expanded CAG triplets, mutant htt, and the increase in toxic metabolites from the kynurenine pathway. Further evidence supports the assumption that different toxic mechanisms (i.e. excitotoxicity, energy metabolism impairment, inflammatory events, oxidative stress, etc.) are confluent and depend on each other. In this review we will briefly summarize some of those findings and propose a final integrative hypothesis for HD., V. Pérez-de la Cruz, A. Santamaría., and Obsahuje bibliografii a bibliografické odkazy
Zvířecí modely představují klíčový nástroj pro studium Huntingtonovy nemoci (HN). V posledním desetiletí byla snaha vytvářet velké zvířecí modely této choroby z důvodu zlepšení znalostí o patologických změnách v mozku, který se co nejvíce podobá lidskému. Transgenní miniprase exprimující N‑terminální část lidského mutovaného huntingtinu se 124 CAG/CAA repeticemi se zdá být velmi nadějným modelem pro studium HN. Jelikož předchozí charakterizace tohoto modelu prokázala rozličné fenotypy postihující subcelulární, buněčnou stejně tak i orgánově‑systémovou úroveň. Cílem této studie bylo detekovat a analyzovat patologický vzorec ve fyzické aktivitě transgenních (TgHD) kanců ve věku 3 let pomocí telemetrie. Do experimentu bylo zařazeno pět TgHD a pro srovnání pět netransgenních (WT) kanců. Fyzická aktivita byla u kanců měřena pomocí telemetrického systému rodentPACK2, přičemž transmiter byl umístěn do límce na krku. Na základě analýzy bylo zjištěno signifikantní snížení totálního zrychlení reprezentujícího fyzickou aktivitu u TgHD kanců mezi 4:40 a 5:30 ráno (po nočním spánku – před ranním krmením) v porovnání s WT jedinci, které může být vysvětleno narušeným energetickým metabolizmem. Telemetrická analýza bude jistě hrát v budoucnosti významnou roli ve studii fyzické aktivity a biopotenciálů důležitých pro podrobnější charakterizaci preklinické a klinické fázi HN u velkých zvířecích modelů. Klíčová slova: Huntingtonova nemoc – miniprase – telemetrie – límec – fyzická aktivita – akcelerace Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů., Animal models represent a key tool for Huntington’s disease (HD) research. During the last decade large animal models of HD have been established to improve knowledge of HD under large brain conditions. Transgenic minipig expressing N‑terminal part of human huntingtin with 124 CAG/CAA repeats seems to be very promising HD model. Its previous characterization has shown various phenotypes affecting subcellular, cellular as well as organ systems level. The goal of this study was to detect and analyze a pathological pattern in physical activity of transgenic (TgHD) boars at the age of three years using telemetry approach. Into the study we have included five TgHD and five wild type (WT) animals for comparison. The physical activity was measured by the telemetric system rodentPACK2 whereas transmitter was placed into the collar. The analysis have shown significant decrease of total acceleration representing physical activity in TgHD boars between 4:40 and 5:30 a. m. (after night sleep – before morning feeding) in comparison with WT ones which could be explained with disturbed energy metabolism. Telemetry approach will play an important role in the study of physical activity and biopotentials essential for deeper characterization of large animal HD models in their preclinical and clinical phase., and M. Pokorný, S. Juhas, J. Juhásová, J. Klíma, J. Motlik, J. Klempir, J. Havlík
Současné studie naznačují možnou důležitou úlohu melatoninu v Huntingtonově nemoci (HN) a jeho možné terapeutické využití při léčbě této nemoci. HN je dědičné neurodegenerativní onemocnění, které doprovází snižování hladiny melatoninu s postupem onemocnění. U normálních (nenádorových) buněk působí melatonin antiapoptoticky díky svým antioxidačním vlastnostem a schopnosti zabránit aktivaci proteinu p53. Dále melatonin zvyšuje expresi BDNF (brain derived neurotrophic factor) a dalších neuroprotektivních faktorů. Cílem této studie bylo stanovit netoxickou dávku melatoninu pro primární kožní fibroblasty izolované z transgenních miniprasat pro N‑koncovou část lidského mutovaného huntingtinu (TgHD) a popsat efekt tohoto ošetření na tyto buňky vystavené genotoxickému stresu. Buňky byly kultivovány v médiu obohaceném různými dávkami melatoninu. Analýzou proliferačních křivek získaných mikroskopováním živých buněk v pravidelných časových intervalech jsme stanovili efekt různých koncentrací melatoninu.Ukázali jsme, že vyšší dávky melatoninu jsou pro primární prasečí buňky toxické. Je zajímavé, že TgHD buňky byly oproti kontrolním buňkám více citlivé k tímto dávkám melatoninu. Stanovili jsme efektivní dávku melatoninu a současně jsme ukázali její efekt na proliferaci u buněk vystavených genotoxickému stresu. Klíčová slova: Huntingtonova choroba – melatonin – mikroskopie buněk v čase – miniprasečí model –proliferační křivky – kožní fibroblasty Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů., According to the recent studies, melatonin might play an important role in Huntington’s disease (HD) and act as a novel therapeutic approach in the treatment of the disease. HD, the inherited neurodegenerative disorder, is accompanied by gradual melatonin reduction as it progresses. Melatonin in normal cells (non‑tumor) has the anti‑apoptotic ability due to its antioxidant property and its ability to prevent the activation of p53. Furthermore, melatonin increases the expression of BDNF (brain derived neurotrophic factor) and other neuroprotective factors. The aim of this study was to evaluate the nontoxic dose of melatonin for primary skin fibroblasts isolated from minipigs transgenic for the N‑terminal part of human mutated huntingtin (TgHD), and the effect of melatonin treatment to these cells exposed to genotoxic stress. Cells were cultured in medium supplemented with different doses of melatonin. Using time lapse microscopy, we estimated the effect of decreasing melatonin concentrations by analyzing the proliferation curves. We show that higher doses of melatonin are toxic for primary porcine fibroblasts. Interestingly, TgHD cells were more sensitive to these doses of melatonin treatment than wild type cells. We evaluated the effective dose of melatonin and demonstrated its rescue proliferative effect on porcine primary cells exposed to genotoxic stress., and P. Rausova, J. Valasek, Z. Ellederová, J. Motlik
Large animal models to explore the safety and tolerability of novel therapeutic approaches for Huntington’s disease (HD) are in exploration to achieve higher translational reliability in future studies. Recently, a Libechov minipig has been established as one new transgenic (Tg) large animal model for HD. We here discuss the advantages and limitations in using this model in HD with regards to breeding, housing, handling, and with respect to homology to humans and ethical considerations. A group of TgHD and wild type (WT) female minipigs (n = 36) was used to gain first evidence about abovementioned aspects. It is concluded that Libechov minipigs may fulfill an important role to bridge the gap between rodents and non‑human primates in the translation to humans. and S. Schramke, R. Schubert, F. Frank, M. Wirsig, M. Fels, N. Kemper, V. Schuldenzucker, R. Reilmann