wsj0465.cz

Vědci v oboru medicíny začínají objevovat několik genů, které v případě poškození spouštějí nekontrolovatelný růst buněk, jenž je typický pro rakovinu. Vědci uvádějí, že objevení těchto genů v posledních měsících vykresluje nový a překvapivý obrázek toho, jak se rakovina vyvíjí. Očekává se, že přicházející porozumění genům přinese řadu nových strategií pro budoucí léčbu a prevenci rakoviny. To je výhled do budoucna. Vědci již vyvíjejí testy, založené na těchto nově zjištěných genech, jež vůbec poprvé mohou předpovědět, zda u jinak zdravého jedince existuje pravděpodobnost vzniku rakoviny. "Je to zcela ohromující soubor objevů," řekl Bert Vogelstein, výzkumník na Univerzitě Johnse Hopkinse, který právě objevil klíčový gen pro vyvolání rakoviny tlustého střeva. "Ještě před deseti lety byla rakovina černá skříňka, o níž jsme na molekulární rovině nevěděli nic. Dnes víme, že nahromadění několika takto pozměněných genů může vyvolat rakovinu a potom ji dovést až do konečného stádia." Tuto novou třídu genů vědci nazývají nádorové supresory či jednoduše protirakovinné geny. Fungují-li normálně, produkují proteiny, které kontrolují buněčný růst. Pokud však dojde k poškození těchto genů - třeba ozářením, chemickou látkou nebo náhodným omylem při dělení buněk -, proteiny potlačující jejich růst přestávají fungovat a buňky, které jsou jinak pod kontrolou, se mění ve zhoubné. Nově identifikované geny se liší od skupiny genů nazývané onkogeny, které byly objeveny na začátku 80. let. Přítomnost onkogenů je podmínkou pro to, aby se buňka změnila ve zhoubnou, avšak výzkumníci je objevili jak v normálních, tak v rakovinných buňkách, což může svědčit o tom, že onkogeny samy o sobě rakovinu nezpůsobují. Výzkumníci v posledních měsících dospěli k názoru, že oba dva druhy rakovinných genů spolupracují: Onkogen může změnit množící se buňky ve zhoubné jedině poté, co byl poškozen nádorový supresorový gen. Nádorové supresorové geny, stejně jako všechny geny, se dědí ve dvou kopiích, každá od jednoho rodiče. Kterákoli kopie je schopna vytvořit proteiny nutné ke kontrole růstu buňky, takže rakovina vznikne jen tehdy, jsou-li poškozené obě kopie. Jedinec, který se narodí s jednou vadnou kopií nádorového supresorového genu, nebo jehož jedna kopie je poškozena v rané fázi života, je ke vzniku rakoviny mimořádně náchylný, jelikož ke vzniku rakoviny stačí, aby přišel o druhou kopii. Vznikající genetické testy budou schopny tyto jedince se sklony k rakovině rozeznat, což může, jak se někteří vědci domnívají, vyústit v nový věk prediktivní diagnózy rakoviny. K prvním lidem, kterým tato nová zjištění pomohla, patří Bill a Bonnie Quinlanovi. Tento pár z města Dedham v Massachussetts věděl ještě předtím, než Bonnie v roce 1987 otěhotněla, že u kteréhokoli z jejich dětí existuje 50% možnost, že bude ohroženo retinoblastomem, rakovinou oka, která se vyskytuje asi u jednoho narozeného dítěte z 20 000. 30letý Quinlan věděl, že je nositelem poškozeného genu, jelikož v pouhých dvou měsících přišel v důsledku tohoto vzácného nádoru o oko - po tom, co jeho matka jako dítě zakusila stejný osud. Díky izolaci nádorového supresorového genu retinoblastomu bylo v lednu minulého roku možné zjistit, jaké hrozbě jejich dítě čelí. Test pracujícími s novými "genetickými sondami" ukázal, že malý Will Quinlan poškozený nádorový supresorový gen retinoblastomu nezdědil, a tudíž nečelí o nic většímu riziku vzniku této vzácné rakoviny než jiné děti. "Byly to pro nás Vánoce," říká Bill Quinlan. Byl to vůbec první test, který spolehlivě předpověděl, zda je u jedince možné předpokládat rozvoj rakoviny. Stejně důležité je to, že původní objev genu řídícího růst buněk sítnice, který učinil bostonský lékař Thaddeus Druha, otevřel oblast studia rakoviny, jež se v posledních letech obrovsky rozšířila. "Ukazuje se, že studium tragického, avšak vzácného nádoru, umožnilo několik zásadních vhledů do samotné podstaty rakoviny," říká Samuel Broder, ředitel Národního institutu pro výzkum rakoviny. "To všechno nemusí pro veřejnost, kterou zajímají pokroky v léčbě, nic znamenat, ale já jsem přesvědčený o tom, že tento základní výzkum zde začne brzy přinášet výsledky." K dnešnímu dni vědci identifikovali dva nádorové supresory. Doktor Dryja učinil svůj objev retinoblastomu v roce 1986. Vloni na jaře pak vědci oznámili objevení genu s názvem p53, který při poškození přemění zdravé buňky tlustého střeva v rakovinné. Krátce po tomto oznámení dva další výzkumné týmy objevily důkazy o tom, že shodný poškozený gen p53 je přítomný ve tkáni při rakovině plic a prsu. Nejběžnějšími smrtelnými druhy této nemoci je rakovina tlustého střeva, plic a prsu, přičemž dohromady usmrtí téměř 200 000 Američanů ročně. V tomto okamžiku se desítka laboratoří ve Spojených státech, Kanadě a Británii snaží rychle odhalit další geny, které mohou být nádorovými supresory. Mají zhruba sedm kandidátů. Výzkumníci uvádějí, že pro rozvoj takových neštěstí, jako jsou rakovina mozku, kůže, ledvin, prostaty a děložního čípku, je patrně klíčová inaktivace nádorových supresorových genů, ať již samotných nebo v kombinaci. Existují důkazy o tom, že pokud lidé zdědí vadné formy těchto genů, jsou obzvláště náchylní k rakovině, což možná konečně vysvětluje, proč jisté druhy rakoviny opakovaně sužují určité rodiny. Příběh nádorových supresorových genů má počátek již v 70. letech, kdy pediatr Alfred G. Knudson jr. vyřkl hypotézu, že retinoblastom způsobují dvě odlišné genetické vady. Vytvořil teorii, že při rakovině oka dítě zdědí od jednoho rodiče poškozenou kopii genu a od druhého kopii normální. Prohlásil, že nádor se rozvine tehdy, je-li druhá, normální kopie rovněž poškozená. Jenže neexistoval způsob, jak by bylo možno Knudsonovu teorii "dvojího zasažení" ověřit. V té době vědci neměli možnost vystopovat konkrétní geny, jen pod mikroskopem viděli oněch 23 párů chromozómů v buňkách, které geny obsahují. Někdy bylo viditelné velké poškození chromozómů. Doktor Knudson zjistil, že některé děti s rakovinou oka zdědily poškozenou kopii chromozómu číslo 13 od rodiče, který tuto nemoc měl. Pod mikroskopem skutečně viděl, že část chromozómu 13 chybí. Dospěl k závěru, že chybějící kousek obsahuje gen či geny, jejichž ztráta hraje klíčovou roli při odstartování rakoviny. Jenže nevěděl, který gen nebo geny zmizely. Odpověď tehdy našel vědecký tým pod vedením molekulárního genetika Webstera Caveneeho, v té době působícího na Univerzitě státu Utah. Tým použil sadu nově vyvinutých "genetických sond", zlomků genetického materiálu, které dokážou zjistit přítomnost genu v buňce. Analýzou buněk extrahovaných z očních nádorů zjistili poškození druhé kopie chromozómu 13 v přesně stejné oblasti jako u první kopie daného chromozómu. Tento objev strhl na medicínu pozornost. Bylo to poprvé, co někdo prokázal, že ztráta obou kopií stejného genu může vést k náhlému vzniku rakoviny. "Bylo to mimořádné uspokojující," řekl doktor Knudson, který nyní pracuje ve Výzkumném centru rakoviny Fox Chase ve Filadelfii. "Byl jsem přesvědčený o tom, že to, co platí pro retinoblastom, bude platit pro všechny druhy rakoviny." To bylo odvážné tvrzení. Jenže doktor Vogelstein, mladý molekulární biolog z lékařské fakulty Univerzity Johnse Hopkinse v Baltimoru, byl přesvědčen o tom, že doktor Knudson má pravdu, a chtěl zopakovat Caveneeho experiment s buňkami jiných druhů rakovin. Jeho výzkumný tým byl jedním ze dvou, které v roce 1984 zaznamenaly dvojitou ztrátu chromozómu u vzácné rakoviny ledvin u dětí, takzvaného Wilmova tumoru. Potom doktor Vogelstein zaměřil pozornost na rakovinu tlustého střeva, která je po rakovině plic druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojených státech. Byl přesvědčen, že rakovina tlustého střeva může taktéž vycházet z více "zásahů" nádorových supresorových genů, jelikož se často zdá, že se vyvíjí ve stádiích. Obvykle jí předchází vznik polypů ve střevě, které se v některých případech mění v identifikovatelných stádiích - od méně vážného až po smrtelné - ve stále zhoubnější, jako by docházelo k postupnému genetickému poškozování. Doktor Vogelstein a doktorand Eric Fearon se pustili do několikaměsíčního únavného a často zoufalého testování chromozómů, při kterém pátrali po známkách genetického poškození. Začali odhalovat matoucí různorodost delecí v genech - některé vznikaly jen u nezhoubných polypů, jiné ve zhoubných buňkách a velký počet jak v polypech, tak i ve zhoubných buňkách. Postupně se začal formovat srozumitelný obraz rakoviny. Byly-li vyřazeny obě kopie určitého genu, vznikly nezhoubné polypy. Pokud se potom vymazaly obě kopie druhého genu, polypy přešly do zhoubného stádia. Bylo zřejmé, že aby se rozvinula rakovina tlustého střeva, musí být poškozen více než jeden gen. Jejich studie inspirovala další molekulární biology. "Byl to přesvědčivý důkaz, který jsme všichni potřebovali, že pro rozvoj běžného nádoru jsou klíčové ztráty (genů)," řekl Ray White z Lékařského institutu Howarda Hughese v Salt Lake City. Doktor Vogelstein ale ještě musel stanovit totožnost genu, který při poškození zvrátí buňku tlustého střeva do stádia rozvinutého zhoubného nádoru. Zaměřili se na chromozóm 17. Výzkumníci z Univerzity Johnse Hopkinse za použití genetických sond celé měsíce pokusně postupovali po celé délce chromozómu 17, přičemž hledali nejmenší společný kousek genetického materiálu, který chyběl ve všech nádorových buňkách. Takový kousek DNA by pravděpodobně tvořil gen. Když ho vloni v zimě našli, doktor Vogelstein pochyboval o tom, že pátrání skončilo. Jeho pochyby pramenily ze skutečnosti, že Arnold Levine, výzkumný pracovník na Princetonské univerzitě, zjistil již před několika lety při experimentech s myšmi, že gen zvaný p53 dokáže změnit normální buňky na rakovinné. Delece, na kterou doktor Vogelstein přišel, se nacházela přesně na stejném místě jako gen p53. Levine však uvedl, že gen p53 způsobuje rakovinu tím, že růst podporuje, zatímco vědci z Univerzity Johnse Hopkinse pátrali po genu, který růst potlačuje. Když vědci z Univerzity Johnse Hopkinse srovnali gen, který našli v lidských rakovinných buňkách, s Levineovým genem p53, zjistili, že i přesto jsou stejné, přičemž se ukázalo, že Levine ve svých výzkumech rakoviny nevědomky sledoval poškozenou formu genu p53 - nádorový supresorový gen. Toto zjištění "náhle vrhá téměř neznámý gen rovnou do popředí vzniku rakoviny," říká Robert Weinberg, vedoucí výzkumu genu rakoviny na institutu Whitehead ve městě Cambridge v Massachussetts. Nyní se objevují důkazy o tom, že nádorový supresorový gen p53 se podílí i na dalších druzích rakoviny. Výzkumníci ve skotském Edinburghu zjistili, že ve 23 z 38 případů rakoviny prsu byla zmutovaná jedna kopie chromozómu na místě, kde leží gen p53. Vědci tvrdí, že je-li zděděn v poškozené podobě, může tento gen učinit ženy náchylné k rakovině, jelikož rakovina prsu v určitých rodinách obvykle postihuje více jejích členů. Gen p53 byl právě prokázán i v souvislosti s rakovinou plic. John Minna a jeho kolegové z Národního institutu pro výzkum rakoviny ve zprávě z minulého týdne uvádějí, že přibližně u poloviny buněk odebraných z tkáně rakoviny prsu, které testovali, tento gen chybí. Rovněž existují zprávy z několika laboratoří, přestože dosud nebyly publikované, o chybějících genech p53 ve tkáních odebraných z rakoviny ledvin, mozku a kůže. Tým z Univerzity Johnse Hopkinse i jiné zároveň spěchají s přesným vymezením dalších nádorových supresorových genů. Doktor Vogelstein doufá, že gen brzy izoluje v chromozómu 18, který má rovněž podíl na rakovině tlustého střeva. Ray White z Utahu a Walter Bodmer, výzkumník z Velké Británie, jsou na prahu nalezení dalšího genu, podílejícího se na některých druzích rakoviny tlustého střeva, který by se podle předpokladů měl nacházet na chromozómu 5. Doktor Minna je přesvědčen o tom, že lidé, kteří zdědí vadný gen někde na jedné z obou kopií chromozómu 3, jsou velmi náchylní k rakovině plic. On i jiní nedávno informovali o tom, že supresorový gen retinoblastomu by se mohl také podílet na některých druzích rakoviny plic, stejně jako na několika dalších běžnějších typech rakoviny. O tom, kam tyto objevy povedou, mohou vědci pouze spekulovat. Dvě velké farmaceutické společnosti, jednotka Squibb společnosti Bristol-Myers Squibb Co. a společnost Hoffmann-La Roche Inc., už s lovci genů spolupracují, aby bylo možno očekávaný příval objevů převést na prediktivní testy a možná i na nové metody léčby. Někteří výzkumníci uvádějí, že nové léky proti rakovině, které mají zpomalit nebo zvrátit proces růstu nádoru, by mohly být založeny na supresorových proteinech, které dané geny za normálního stavu produkují. Myšlenka vychází z toho, že by se pacientům podávaly proteiny kontrolující růst, které by byly vyrobené zdravými verzemi poškozených genů. Možná by se dokonce dala provést náhrada vadných genů za zdravé verze, ačkoli tak daleko ještě nikdo nedošel. Doktor Minna z Národního institutu pro výzkum rakoviny říká, že každopádně "jsme svědky objevu jedné z nejdůležitějších fází vzniku rakoviny".