Universal Dependencies - Hebrew - IAHLTwiki

s-1

iahltwiki_penicillin-1

פניצילין(Penicillin) היא קבוצת תרופות אנטיביוטיות מסוג בטא לקטם.

s-2

iahltwiki_penicillin-2

אנטיביוטיקה זו, המופרשת באופן טבעי על ידי זנים של פטריית העובש פניציליום, גורמת לעיכוב האנזים טרנספפטידאז המשתתף בבניית הפפטידוגליקן בדופן התא של חיידקים, ובכך גורמת להרס של תא החיידק.

s-3

iahltwiki_penicillin-3

הפניצילין התגלתה בשנת 1928 על ידי אלכסנדר פלמינג, והיא נכנסה לשימוש קליני נרחב למעלה מעשור לאחר מכן, לאחר שהווארד פלורי וארנסט בוריס צ'יין הצליחו לזקקה בצורה שאפשרה את פיתוחה כתרופה.

s-4

iahltwiki_penicillin-4

למעשה, זו האנטיביוטיקה הראשונה שנתגלתה והשנייה שנעשה בה שימוש קליני, אחרי הסולפונאמיד (סולפה).

s-5

iahltwiki_penicillin-5

לבנזילפניצילין, אב הטיפוס של הפניצילינים, פעילות נגד מרבית החיידקים הגראם-חיוביים, נגד נקדים גראם-שליליים ונגד מינים של חיידקים אל-אווירניים.

s-6

iahltwiki_penicillin-6

עד מהרה התגלו זני חיידקים עמידים לפניצילין, אולם הפיתוח של פניצילינים סינתטיים למחצה הרחיב את טווח הכיסוי החיידקי של התכשירים בקבוצה זו לזני Staphylococcus מפרישים פניצילינאז ולמתגים גראם-שליליים.

s-7

iahltwiki_penicillin-7

גילויה של הפניצילין חולל מהפכה ברוקחות וברפואה והביא למיגורם של זיהומים, שבעבר היו קטלניים וגרמו למותם של מיליונים.

s-8

iahltwiki_penicillin-8

גילוי הפניצילין

s-9

iahltwiki_penicillin-9

כבר בשנת 1897 פרסם הרופא הצרפתי, אז סטודנט לרפואה במכון פסטר, ארנסט דושן, מאמר על יחסי הגומלין בין פטריות וחיידקים.

s-10

iahltwiki_penicillin-10

במאמר תיאר את עיכוב הגידול של חיידקי Escherichia coli על ידי הפטרייה Penicillium glaucum, אולם עבודתו לא זכתה להתייחסות ונשכחה.

s-11

iahltwiki_penicillin-11

מיד לאחר השלמת לימודיו התגייס לצבא ולא המשיך במחקר.

s-12

iahltwiki_penicillin-12

הזיהום עצמו היה שגרתי, אך הוא שם לב לכך שמושבות החיידקים בסביבת הפטרייה היו קטנות ופגועות יחסית למושבות החיידקים המרוחקות מהפטרייה.

s-13

iahltwiki_penicillin-13

הוא גילה שחומר פעיל מסוים שמייצרת הפטרייה הוא הגורם להרג החיידקים וקרא לחומר פניצילין.

s-14

iahltwiki_penicillin-14

פלמינג פרסם את ממצאיו בשנת 1929, אך הם לא עוררו עניין בקרב הציבור ובקרב עמיתיו המדענים כאחד.

s-15

iahltwiki_penicillin-15

הוא המשיך לחקור את הפניצילין, ומצא שהפניצילין היה חזק מכל חומר אנטיבקטריאלי אחר שהיה בנמצא עד לאותה העת.

s-16

iahltwiki_penicillin-16

פלמינג אשר עבד לבדו חסר את הציוד הדרוש לביצוע מחקרים בסדר הגודל הנדרש, ומלבד זאת, לא הצליח לבודד את הפניצילין ולהפיק תמיסה טהורה ודומה, משום שבלתי אפשרי היה לגדל את הפטרייה בכמויות משמעותיות.

s-17

iahltwiki_penicillin-17

הוא חדל לעבוד עם הפניצילין בשנת 1934 וחדל לנסות לטפח זאת בשנת 1940.

s-18

iahltwiki_penicillin-18

פיתוח הפניצילין כתרופה

s-19

iahltwiki_penicillin-19

עשר שנים לאחר גילוי הפניצילין על ידי פלמינג החל הווארד פלורי להתעניין בנושא המחקר האנטיביוטי, ובמהלך חיפושיו אחר מאמרים בנושא נתקל בזה של פלמינג והתעניינותו בנושא התעוררה.

s-20

iahltwiki_penicillin-20

פלורי החל לחקור את הפנצילין יחד עם ארנסט בוריס צ'יין ועבד במעבדה מצוידת וממומנת היטב.

s-21

iahltwiki_penicillin-21

צ'יין התחיל לעבוד עם הפניצילין לראשונה במעבדתו של פלורי ואף גילה תת-תרבית של אותה תרבית מקורית שהתגלתה על ידי פלמינג לראשונה.

s-22

iahltwiki_penicillin-22

היו שטענו שפלורי, אשר עמד בראש צוות המחקר, היה חסר ידע אמיתי בנושא, אך טענה זו נמצאה חסרת בסיס, שכן פלורי החל להתעניין בנושא עוד בתקופתו של פלמינג, וידיעותיו בנושא האנטיביוטיקה היו למעשה רבות מאוד.

s-23

iahltwiki_penicillin-23

צ'יין ופלורי החלו במהרה לנסות את האנטיביוטיקה על יצורים חיים והזריקו את הפניצילין הטהור לגופן של חיות מעבדה.

s-24

iahltwiki_penicillin-24

הניסויים הוכתרו בהצלחה ולחיות לא נגרם שום נזק.

s-25

iahltwiki_penicillin-25

פלורי וצ'יין הוכיחו כי לפניצילין אכן יש פוטנציאל כתרופה אנטיביוטית.

s-26

iahltwiki_penicillin-26

בעיה אחת נותרה בעינה והיא הפקת הפניצילין.

s-27

iahltwiki_penicillin-27

אמרה שהומצאה על יד חבריהם של פלורי וצ'יין למעבדה מדגימה זאת: 'אתה יכול להוציא יותר זהב ממי מלח, מאשר פניצילין מתוך התמיסה'.

s-28

iahltwiki_penicillin-28

הפניצלין נכנס לשימוש בשנת 1942.

s-29

iahltwiki_penicillin-29

עם התקדמות מלחמת העולם השנייה באירופה, הפך הפניצילין למוצר יקר ערך עד מאוד, ואומרים כי היה שווה פי כמה ממשקלו בזהב.

s-30

iahltwiki_penicillin-30

למרות מאמציהם הרבים של צ'יין ופלורי, הם נוכחו לדעת שהתמיסה הראשונית שאותה גילה פלמינג אינה טובה מספיק, ולכן יצאו בחיפוש אחר פניצילין יעיל יותר.

s-31

iahltwiki_penicillin-31

זה נמצא בדמות Penicillium chrysogenum.

s-32

iahltwiki_penicillin-32

אך גם תרבית זו לא הספיקה ולכן החלו המדענים להקרין על התרבית קרני רנטגן ועל-סגול וגרמו למוטציות בתא אשר הובילו לבסוף לפטרייה המייצרת פניצילין בשיעור של פי אלף מהמקורית.

s-33

iahltwiki_penicillin-33

דרכי ייצור חדשות ומועילות יותר נמצאו ונסללה דרכו של הפניצילין אל שימוש ציבורי רחב היקף.

s-34

iahltwiki_penicillin-34

מצע המזון של פטריית הפניצילין מוכרח להכיל מרכיבים מסוימים: סוכרים, מקור חנקני שממנו מסנתזת הפטרייה חומצות אמינו וחלבונים, וחומרים שתפקידם לשמור על ריכוז קבוע של יוני מימן.

s-35

iahltwiki_penicillin-35

בתחילה, השתמשו הכימאים פלורי וצ'יין בסוכרוז כמקור אנרגיה כדי להפיק את הפטרייה ובעקבות כך את הפניצילין שהיא מפרישה.

s-36

iahltwiki_penicillin-36

בארצות הברית הוחלף הסוכרוז בלקטוז אשר שימש במשך שנים מספר בתעשיית הפניצילין.

s-37

iahltwiki_penicillin-37

הלקטוז הוא סוכר יקר יחסית ולכן הוחלף בגלוקוז ואחר כך בדבשה או בעמילן.

s-38

iahltwiki_penicillin-38

עם שגשוג משק הדגנים בארצות הברית נוסו תמציות גולמיות של תירס וחיטה אשר נמצאו בשפע באותו הזמן.

s-39

iahltwiki_penicillin-39

תמציות אלו היו למקור של חנקן בשביל הפטרייה והתברר כי הן מביאות לשיפור ניכר בתפוקת הפניצילין.

s-40

iahltwiki_penicillin-40

הפטרייה המייצרת את הפניצילין זקוקה לחמצן, ולכן היא מתפתחת רק על פני שטח תרביות הגידול.

s-41

iahltwiki_penicillin-41

נמצא שניעור של מכלי הגידול מגדיל במידה ניכרת את כמות הפניצילין המופק על ידי הפטרייה.

s-42

iahltwiki_penicillin-42

לפיכך, חוברו מכלי התסיסה למנועים אשר הרטיטו אותם ואת תכולתם ללא הרף.

s-43

iahltwiki_penicillin-43

זמן לא רב עבר ושיפור נוסף הושג באמצעות בעבוע אוויר מתחתיות כלי הגידול.

s-44

iahltwiki_penicillin-44

טכניקה זו אפשרה לקיים את תהליך התסיסה בכל נפח הנוזל ואפשרה לוותר על מנועי הטלטול המסורבלים.

s-45

iahltwiki_penicillin-45

בנזילפניצילין (פניצילין G), המכיל שרשרת של חומצה פנילאצטית, היה הפניצילין הראשון שיוצר בקנה מידה תעשייתי.

s-46

iahltwiki_penicillin-46

פניצילין זה זול לייצור ונמצא בשימוש מאז.

s-47

iahltwiki_penicillin-47

לשלד חומצי זה כשלעצמו יכולות אנטיביוטיות חלשות, אבל תגלית זו פתחה אפשרויות רבות ונרחבות לנגזרות רבות אחרות של הפניצילין.

s-48

iahltwiki_penicillin-48

פניצילינים סינתטיים -למחצה אשר בנו את שלדם במתקן התסיסה ואת מרכיביהם במעבדה החלו להופיע בשוק, הראשון שנכנס לשימוש היה המתיצילין אשר היווה פתרון לבעיית עמידות החיידקים באמצעות מרכיביו הייחודיים הסינתטיים.

s-49

iahltwiki_penicillin-49

חסרונו היה באי-יציבותו בחומצות, ומלבד זאת, הוא גם היה חלש יותר מפניצילין G הוותיק, והדבר חייב מתן של כמויות גדולות יותר ממנו.

s-50

iahltwiki_penicillin-50

עם השנים פותחו פניצילינים אחרים, בעלי טווח רחב יותר לכיסוי מגוון גדול יותר של מחוללים.

s-51

iahltwiki_penicillin-51

מקובל לחלק את קבוצת הפניצילינים למספר סוגים בהתאם לטווח הפעילות שלהם.

s-52

iahltwiki_penicillin-52

פניצילינים טבעיים – פניצילינים אשר פעילים נגד חיידקים גראם-חיוביים, חידקים אל-אווירניים ומספר זנים של נקדים גראם-שליליים שאינם מייצרים פניצילינאז.

s-53

iahltwiki_penicillin-53

לתרופות הללו אין פעילות אנטיביוטית טובה נגד מתגים גראם-שליליים.

s-54

iahltwiki_penicillin-54

בנזילפניצילין (פניצילין G) הוא אב הטיפוס למשפחת הפניצילינים.

s-55

iahltwiki_penicillin-55

ניתן לתתו בהזרקה בלבד ולא דרך הפה, כיוון שהוא מתפרק בקיבה על ידי חומצת מימן כלורי.

s-56

iahltwiki_penicillin-56

פנוקסימתילפניצילין (פניצילין V) הוא בעל טווח פעילות אנטיבקטריאלי דומה לשל בנזילפניצילין.

s-57

iahltwiki_penicillin-57

יתרונו בכך שהוא עמיד לפירוק בקיבה ולכן ניתן לתת אותו באופן פומי.

s-58

iahltwiki_penicillin-58

על כן הם גם נקראים גם פניצילינים אנטי-סטפילוקוקליים.

s-59

iahltwiki_penicillin-59

אב הטיפוס של קבוצה זו הוא המתיצילין, אשר כבר אינה בשימוש בשל פרופיל תופעות הלוואי שלה.

s-60

iahltwiki_penicillin-60

תרופות אחרות בקבוצה זו הן נפצילין ואיזוקסזוליל פניצילינים: אוקסצילין, קלוקסצילין, דיקלוקסצילין ופלוקלוקסצילין.

s-61

iahltwiki_penicillin-61

לקבוצה זו שיירים כימיים המונעים את זיהוים על ידי הפניצילינאז.

s-62

iahltwiki_penicillin-62

פעילות זו מתאפשרת בין היתר על ידי קבוצת האמינו הטעונה, אשר מקלה את המעבר של התרופה דרך פורינים שבקרום התא החיצוני של החיידק.

s-63

iahltwiki_penicillin-63

עם זאת, תרופות מקבוצה זה אינן עמידות לבטא לקטמאז המייצרים חלק מהזנים הגראם-שליליים.

s-64

iahltwiki_penicillin-64

אמוקסיצילין הניתן באופן פומי

s-65

iahltwiki_penicillin-65

קרבוקסיפניצילינים - פניצילינים הפעילים גם נגד חלק מן החיידקים הגראם-שליליים העמידים לאמפיצילין, כגון Pseudomonas aeruginosa.

s-66

iahltwiki_penicillin-66

אינם בשימוש בשל צורך במינונים גבוהים ותרופות אחרות יעילות מהם.

s-67

iahltwiki_penicillin-67

פניצילינים המשלבים מעכב בטא לקטמאז - שילוב פניצילין/מעכב בטא לקטמאז מרחיב את טווח הפעילות של התרופה.

s-68

iahltwiki_penicillin-68

מעכבי בטא לקטמאז נקשרים לאנזים זה אצל החיידק, ומונעים את הריסת טבעת הבטא-לקטם המאפיינת את קבוצת הפניצילין וחיונית לפעילותה.

s-69

iahltwiki_penicillin-69

מולקולת הפניצילין מורכבת משלד של חומצה 6-אמינופניצילנית, העשויה שתי טבעות, מרובעת בטא לקטמית ומחומשת תיאזולידינית, ומשייר צדדי המשתנה בין הפניצילינים השונים ומסומן באות 'R'.

s-70

iahltwiki_penicillin-70

באותה התקופה סברו כימאים כי טבעת מרובעת אינה יכולה להתקיים בחומר טבעי עקב מתחים כימיים המקשים על קיומה; לפיכך, עם גילויו טמן מבנה הפניצילין הפתעה מרתקת לציבור הכימאים.

s-71

iahltwiki_penicillin-71

במרוצת הזמן נתגלו חומרים נוספים בעלי טבעות מרובעות, אך לפניצילין שמורה זכות הראשונים.

s-72

iahltwiki_penicillin-72

הטבעת המרובעת היא האתר הפעיל בפניצילין, והיא זו המגיבה עם הטרנספפטידאז ומעכבת אותו.

s-73

iahltwiki_penicillin-73

הטבעת מכילה קבוצת קרבוניל ומיד לצדה אטום חנקן.

s-74

iahltwiki_penicillin-74

תרכובות אורגניות כאלו קרויות אמידים, ואמידים הסגורים בטבעת קרויים לקטמים.

s-75

iahltwiki_penicillin-75

אות יוונית מתווספת לשם הלקטם לציון מספר האטומים בטבעת, ובמקרה של פניצילין, שטבעתו מכילה ארבעה אטומים – בטא לקטם.

s-76

iahltwiki_penicillin-76

מקורו של אטום הגופרית בציסטאין ושל קבוצות הקרבוקסיל והמתיל הוא בוולין.

s-77

iahltwiki_penicillin-77

השיירים הצדדיים השונים מקנים תכונות כימיות, וכפועל יוצא פרמקולוגיות, לסוגי הפניצילין השונים.

s-78

iahltwiki_penicillin-78

פנוקסימתילפניצילין, למשל, עמיד בפני חומציות, כך שניתן ליטול אותו דרך הפה, משם יגיע לקיבה ולא ייהרס על ידי חומצת המימן הכלורי המצויה שם.

s-79

iahltwiki_penicillin-79

מתיצילין, לעומת זאת, אינו עמיד בפני חומציות, על אף שגם הוא מכיל טבעת בנזן בקבוצה הצדדית, כך שהמתן שלו מתבצע בעירוי.

s-80

iahltwiki_penicillin-80

תהליך הייצור של בנזילפניצילין בפטרייה מתבצע בשלושה שלבים.

s-81

iahltwiki_penicillin-81

תוך כדי תהליך הדחיסה, המזורז על ידי האנזים ACV סינתטאז, מתבצעת אפימריזציה של ולין מתצורה L ל-D.

s-82

iahltwiki_penicillin-82

לחומר זה פעילות אנטיביוטית חלשה.

s-83

iahltwiki_penicillin-83

השלב האחרון הוא טרנסאמידציה, שבמסגרתה השייר הצדדי אלפא-אמינואדיפיל של איזופניצילין N מוסר בעבור שייר פנילאצטיל באמצעות איזופניצילין N N-אצילטרנספראז.

s-84

iahltwiki_penicillin-84

הסרת השייר הבנזילי מבנזילפניצילין ליצירת חומצה 6-אמינופניצילנית היא הבסיס ליצירת הפניצילינים הסינתטיים למחצה.

s-85

iahltwiki_penicillin-85

לפניצילין דמיון לצמד חומצות האמינו אלנין שבקצה השרשרת הפפטידית המחוברת לחומצה N-אצטילמורמית, אחת מיחידות הפפטידוגליקן.

s-86

iahltwiki_penicillin-86

פנוקסימתילפניצילין מתאימה לטיפול בזיהומים מחיידקים אלה, ובלבד שדרך המתן הפומית הולמת לחומרת הזיהום.

s-87

iahltwiki_penicillin-87

פניצילינים סינתטיים למחצה אינם יעילים יותר לזיהומים אלה.

s-88

iahltwiki_penicillin-88

בנזילפניצילין הוא טיפול הבחירה לעגבת בכל שלביה.

s-89

iahltwiki_penicillin-89

ניתן לטפל באמצעות בנזילפניצילין גם בזיהומים קלוסטרידיאליים של איברי המין.

s-90

iahltwiki_penicillin-90

מאחר שזנים רבים מייצרים בטא לקטמאז, ניתן פיפרצילין בשילוב עם מעכב הבטא לקטמאז טזובקטם.

s-91

iahltwiki_penicillin-91

פניצילינים משמשים גם לטיפול מניעתי של הישנות דלקת מפרקים שיגרונית וסביב פעולות פולשניות מסוימות לאנשים בסיכון מוגבר לפתח אנדוקרדיטיס זיהומית.

s-92

iahltwiki_penicillin-92

לפניצילינים זמן מחצית החיים קצר יחסית, סביב שעה או פחות, ולכן הם ניתנים מספר פעמים ביום.

s-93

iahltwiki_penicillin-93

הם מגיעים לריכוז טיפולי ברקמות השונות, לרבות בנוזל המרה והשתן, אולם חדירותם לנוזל המוח והשדרה נמוכה בהיעדר דלקת.

s-94

iahltwiki_penicillin-94

בנוכחות דלקת קרום המוח נדרשים מינונים גבוהים במתן תוך-ורידי להגעה לריכוז טיפולי.

s-95

iahltwiki_penicillin-95

חלק מהפניצילינים מופרשים דרך הכליות בשתן, ודורשים התאמה של המינון בנוכחות אי-ספיקת כליות.

s-96

iahltwiki_penicillin-96

התרופה פרובנציד מעכבת את פינוי הפניצילינים בשתן, וכפועל יוצא מגבירה את ריכוזם ומאריכה את זמן מחצית החיים שלהם בגוף.

s-97

iahltwiki_penicillin-97

תכונה זו אף נוצלה בעבר לצורך מתן מינונים נמוכים של פניצילין, כאשר אספקת הפניצילין הייתה נמוכה.

s-98

iahltwiki_penicillin-98

ייצור בטא לקטמאז, ובפרט פניצילינאז, המפרקים את הטבעת הבטא לקטמית של הפניצילינים;

s-99

iahltwiki_penicillin-99

הוצאה פעילה של התרופה אל מחוץ לקרום התא החיצוני בחיידקים גראם-שליליים;

s-100

iahltwiki_penicillin-100

ייצור בטא לקטמאז הוא מנגנון העמידות השכיח ביותר, ובחיידקים מסוימים הוא אינו המנגנון הבלעדי.