| s-306
| Pe de altă parte, prima fază a răspunsului insulinosecretor permite atingerea unui nivel optim al insulinei în lichidul interstițial și exercitarea efectului anti-lipolitic la nivelul adipocitelor cu scăderea rapidă a nivelelor AGL și inhibiția producției endogene de glucoză în paralel cu sensibilizarea țesuturilor periferice pentru creșterea captării glucozei (121). |
| s-307
| La un nivel al glicemiei de aproximativ 450 mg/dl răspunsul insulinosecretor acut atinge o valoare în platou. |
| s-308
| AIRmax se calculează prin diferența între valoarea medie a insulinemiei obținută din eșantioanele recoltate la 2,3,4, și 5 minute după arginină și valoarea medie a insulinemiei în cele două eșantioane obținute înainte de administrarea argininei. |
| s-309
| La niveluri glicemice egale, subiecții normali prezintă un răspuns insulinosecretor la stimularea cu glucagon i. |
| s-310
| Studiile efectuate asupra efectului de potențare exercitat de glucoză au evidențiat că magnitudinea primei faze a răspunsului insulinosecretor la stimuli neglucozici este diminuată la subiecții cu diabet zaharat tip 2. |
| s-311
| Atât pierderea primei faze a răspunsului insulinosecretor la glucoză cât și diminuarea efectului de potențare al glucozei, exercitat asupra răspunsului insulinosecretor la stimuli neglucozici, denotă o alterare preferențială a răspunsului insulinosecretor la glucoză și ar reprezenta manifestarea unei anomalii specifice definită ca o stare de desensibilizare a aparatului secretor betacelular la glucoză (126). |
| s-312
| Insulina imunoreactivă totală reprezintă, în condițiile în care măsura se face prin utilizarea unui anticorp care reacționează încrucișat cu proinsulina, suma nivelelor insulinei adevărate, a proinsulinei și a intermediarilor de conversie a proinsulinei în insulină (produșii de clivare). |
| s-313
| Mai multe studii au evidențiat niveluri disproporționat crescute ale proinsulinei la subiecți cu T2DM (162,170) și de asemenea, la subiecți cu scădere a toleranței la glucoză (27). |
| s-314
| La pacienții cu diabet tip 2 clinic manifest și chiar la cei cu scădere a toleranței la glucoză (IGT) există o creștere disproporționată a peptidelor înrudite cu proinsulina, acestea putând reprezenta aproximativ până la 15% din insulina imunoreactivă totală (27,152,160,170). |
| s-315
| Dacă alterarea nivelului proinsulinei este o trăsătură recunoscută a diabetului tip 2 aflat în faza clinic manifestată, nu este clar momentul, în istoria naturală a bolii, când începe să se dezvolte această disfuncție. |
| s-316
| Între creșterea disproporționată a raportului proinsulină/insulină à jeun și funcția betacelulară cuantificată prin determinarea AIRmax a fost găsită o corelație negativă (129) semnificativă ceea-ce sugerează că, în diabetul tip 2, raportul proinsulină/insulină reflectă disfuncția beta celulară. |
| s-317
| Eliberarea precoce a unor granule incomplet maturizate, ca o consecință a creșterii efortului insulinosecretor (determinat de nevoi periferice crescute), nu poate însă să reprezinte singura explicație deoarece creșterea efortului insulinosecretor în obezitatea simplă rezultă într-o creștere a proinsulinei proporțional cu cea a insulinei astfel că se păstrează un raport proinsulină/insulină normal (130,138). |
| s-318
| Deoarece în forma diabetului tip MODY caracterizată prin deficiența senzorului pancreatic pentru glucoză (MODY 2), concentrația proinsulinei nu este crescută iar forma clivată 31,32 a proinsulinei este nedetectabilă (57), a fost sugerat că un nivel crescut al proinsulinei clivate este rezultatul percepției unui stimul glicemic crescut la nivelul celulelor beta-pancreatice. |
| s-319
| În urma determinării celor două variabile la un mare număr de subiecți sănătoși cu vârste mai mici de 45 ani, nediabetici, au constatat că între secreția de insulină și sensibilitatea la insulină există o relație hiperbolică. |
| s-320
| Și fiind index sensibilității la insulină iar AIRglucose fiind faza I a răspunsului insulinosecretor determinate în cursul unui FSIVGTT). |
| s-321
| La subiecții care și-au menținut TNG pe durata studiului, sensibilitatea la insulină a scăzut similar (cu 11%), dar răspunsul insulinosecretor a crescut cu 30%. |
| s-322
| Încă de la diagnosticul bolii, funcția beta celulară (estimată prin metoda HOMA) era deja scazută cu 50% față de valoarea normală de referință. |
| s-323
| La pacienții sub tratament cu dietă sau metformin, declinul funcției beta celulare s-a manifestat de la început și a avut un caracter progresiv pe durata celor 6 ani de urmărire. |
| s-324
| La pacienții tratați numai cu dietă, rata declinului a fost apreciată ca o scădere semnificativă a funcției beta-celulare de 1,5% pe an. |
| s-325
| Subiecții obezi, insulinorezistenți (69) prezintă un nivel al secreției de insulină de 43163 ori mai mare decât subiecții normoponderali cu un grad echivalent de toleranță la glucoză. |
| s-326
| Jones si colab (65) au studiat raspunsul celulei beta pancreatice la glucoză (realizând o creștere gradată a glicemiei prin administrarea i. |
| s-327
| Studii anatomopatologice la om au sugerat că masa betacelulară suferă un proces de remodelare în cursul vieții. |
| s-328
| În cadrul aceleiași categorii de toleranță la glucoză (comparând subiecții diabetici între ei și respectiv subiecții nediabetici între ei), masa beta celulară a fost crescută cu 40% la subiecții obezi în comparație cu subiecții neobezi. |
| s-329
| Pe de altă parte, leptina inhibă apoptoza celulelor beta pancreatice indusă de acizii grași liberi (156). |
| s-330
| În concluzie semnalizarea receptorului FGF este necesară pentru detecția variațiilor glicemiei, procesarea proinsulinei și expansiunea beta-celulară ca răspuns la hiperglicemie. |
| s-331
| Prezența hiperplaziei insulare a fost semnalată, în cazul unor modele de diabet experimental la rozătoare, înainte ca hiperglicemia să poată fi detectată, atât la animale obeze cât și neobeze, sugerând că factorul (ipotetic) circulant de creștere al insulelor pancreatice ar putea acționa independent de hiperglicemie și obezitate. |
| s-332
| Acești stimuli duc la activarea unor căi efectorii comune în care sunt implicate caspazele. |
| s-333
| În aceste condiții (nivel al glucozei în lichidul de perfuzie între 76 și 101 mg/dl) oxidarea glucozei a fost de 12 ori mai mare la nivelul insulelor provenite de la animalele insulinorezistente ducând la concluzia că hipersecreția insulinei de către insulele șobolanilor obezi este asociată cu creșterea metabolismului glucozei la un Km scăzut (102). |
| s-334
| În consecință, inducția enzimatică și creșterea selectivă a expresiei hexokinazei în celulele beta pancreatice crește utilizarea glucozei la nivele joase ale glicemiei și determină o creștere a secreției de insulină la nivele bazale sau ușor crescute ale glicemiei. |
| s-335
| Termenul de lipotoxicitate a fost lansat de Unger (155) în cadrul unei teorii menite să explice geneza ambelor defecte implicate în etiopatogenia diabetului tip 2 cu obezitate, rezistentă la insulină și incapacitatea beta-celulară de a o compensa, printr-o anomalie reprezentată de creșterea aportului AGL la țesuturi. |
| s-336
| PPAR-alfa și factorii de transcripție ai enzimelor majore ale oxidării AG (carnitin-palmitoil transferaza 1, Acetil-CoA oxidaza) prezintă o expresie redusă, în timp ce factorii de transcripție care controlează expresia enzimelor lipogenice (Acetil-CoA carboxilaza, Acil gras sintaza, glicerolfosfat acil-transferaza) sunt crescuți. |
| s-337
| Atât creșterea nivelului ceramidului cât și apoptoza (156) sunt blocate prin adăugarea în mediul de cultură a unui inhibitor puternic al sintezei ceramidului, fumonisin-B1. |
| s-338
| Creșterea nivelului AGL, indusă experimental (prin infuzie cu heparină + intralipid) a dus, după o latență de 43134 ore, la scăderea marcată a captării (stimulată de insulină) glucozei (101,128). |
| s-339
| În plus, acumularea IMCL a fost de trei ori mai mare în mușchiul soleus față de tibialis anterior la subiecții insulinorezistenți. |
| s-340
| Aceasta fosforilază IRS-1 la nivelul reziduurilor serină/threonină și împiedică astfel activarea acestuia de către receptorul insulinei. |
| s-341
| Vague și Moulin, în cursul unor experimente similare (160) reușesc restaurarea parțială a primei faze a răspunsului insulinosecretor la glucoză la pacienți cu diabet de tip 2 la care acest răspuns era absent. |
| s-342
| Aceste descoperiri, confirmate larg și de alți cercetători, au furnizat un suport clinic solid pentru ideea că hiperglicemia exercită un efect vătămător asupra funcției beta-celulare. |
| s-343
| Hiperglicemia de durată, indusă prin perfuzia cronică de ser glucozat la șobolani sănătoși, a realizat o scădere marcată, selectivă, a răspunsului insulinosecretor la glucoză în timp ce răspunsul insulinosecretor la stimuli neglucozici (de ex. arginina) s-a menținut normal sau crescut. |
| s-344
| O parte din Fructoză-6-fosfat este convertită la glucozamino-6-fosfat (GlcN-6-P) care este apoi convertit la variați produși ai căii hexozaminei. |
| s-345
| Insulina produce numeroase efecte biologice care pot fi sistematizate în efecte metabolice (efecte asupra metabolismului hidraților de carbon, al proteinelor și al lipidelor) și efecte mitogenice (efecte asupra creșterii, sintezei ADN, transcripției genice). |
| s-346
| Inițial, la indivizii prediabetici cu rezistență la insulină, toleranța la glucoză este menținută în limite normale printr-un efort insulinosecretor aparent compensator. |
| s-347
| Nu este pe deplin lămurit dacă acest proces de epuizare afectează celulele betapancreatice normale sau numai pe acelea care, având un defect ocult (146) sunt susceptibile să se epuizeze. |
| s-348
| În categoria Alte tipuri (diabet secundar) sunt incluse ca subclase Defecte genetice ale funcției &b.beta;-celulare (de exemplu, MODY) și Defecte genetice ale acțiunii insulinei. |
| s-349
| Pentru formele primar insulinodependente, dar cu vârste > 20 de ani, s-a adoptat titulatura de diabet zaharat de tip juvenil, care sugera apartenența la diabetul insulinopriv și insulinodependent. |
| s-350
| Termenii insulinodependent/insulinoindependent au fost introduși în perioada în care, într-adevăr, insulina era utilizată aproape exclusiv în formele insulinoprive de diabet, viața pacienților depinzând de această administrare. |
| s-351
| Incertitudinile care încă mai planează asupra mecanismului operant distructiv &b.beta;-celular în acest ultim subtip (~ 30-40% din pacienții insulinodependenți) împiedică adoptarea unei terminologii mai specifice. |
| s-352
| O creștere medie (43200 kg) este întâlnită la pacienții cu T1DM care în perioada prediagnostică au pierdut un număr de kg echivalent cu cel recuperat după introducerea insulinoterapiei. |
| s-353
| Sensibilitatea bună a adipocitului la insulină va stimula lipogeneza din intermediarii glucozici, crescând depozitele de trigliceride din țesutul adipos. |
| s-354
| Aceasta însă nu exclude probabilitatea ca o persoană să moștenească pe o filiație defectul major din T1DM (autoimunitate anti-&b.beta;-celulară) iar pe altă filiație (de la celălalt părinte) un defect genetic caracteristic T2DM. |
| s-355
| Evident, defectul insulinosecretor specific T2DM poate fi în întregime acoperit (mascat) de distrucția celulelor beta pancreatice. |
| s-356
| În schimb, disfuncțiile periferice (creșterea insulinorezistenței în mușchi sau producția excesivă de citokine în țesutul adipos) pot fi prezente la unii pacienți cu T1DM. |
| s-357
| Se poate presupune, deci, că moștenirea defectului autoimun anti-&b.beta;-celular dintr-o linie familială se poate asocia cu un alt defect (de tipul insulinorezistenței periferice) caracteristic formei de T2DM. |
| s-358
| Faptul că acești pacienți au tendința la câștig ponderal important sugerează existența unui defect metabolic adipocitar, operant în prezența insulinei administrate exogen, așa cum ar fi operat și în prezența hiperinsulinismului endogen existent în T2DM. |
| s-359
| Pe datele noastre încă nepublicate privind T2DM am constatat că subtipul familial are o evoluție mai puțin severă față de subtipul sporadic. |
| s-360
| Poate nu cel mai important, întrucât numai ~ 35% din obezi devin diabetici (31,33,34,39). |
| s-361
| Aceasta va induce o discretă creștere glicemică datorită utilizării scăzute a glucozei în mușchi, ne- inhibării complete a gluconeogenezei și glicogenolizei în ficat. |
| s-362
| Hiperinsulinismul asociat cu creșterea glicemică va devia glucoza disponibilă către singurul țesut insulinodependent sensibil la insulină, care este adipocitul. |
| s-363
| Elementul comun rămâne defectul insulinosecretor, care este și cel ce definește T2DM. |
| s-364
| S-a considerat o vreme că toate formele de diabet insulinoindependente întâlnite la copil erau încadrabile în tipurile MODY. |
| s-365
| Principala cauză a obezității la copil trebuie căutată în stilul de viață (alimentație hipercalorică și sedentarismul impus de dezvoltarea fără precedent a modalității de imobilizare a copiilor în fața ecranelor TV sau a jocurilor electronice portabile sau pe calculator). |
| s-366
| Funcția reproductivă a femeii implică o serie de particularități endocrino-metabolice, exprimate la nivel anatomic și fiziologic, care nu se întâlnesc la bărbat. |
| s-367
| Diabetul gestațional exprimă incapacitatea celulelor &b.beta; pancreatice de a se adapta solicitărilor crescute din cursul sarcinii (46). |
| s-368
| O ultimă particularitate etiopatogenică a diabetului zaharat înregistrat la femei vs. |
| s-369
| Am susținut în diferite ocazii în acest tratat că valoarea de 100 mg/dl (poate chiar de 90 mg/dl) este mai potrivită pentru a face distincția între normalul și patologicul glicemic. |
| s-370
| Relația adiponectinei cu insulinorezistența (6,16), cu T2DM, cu diabetul gestațional (6) sau cu riscul cardiovascular (25,26,84) a condus la analiza posibilei contribuții a unui defect în transcrierea ei (27,30). |
| s-371
| Invers, o activitate musculară crescută induce modificări profunde asupra metabolsimului și morfologiei fibrelor musculare (59,75). |
| s-372
| Gradul de obezitate postpartum, mai ales al celei abdominale, este determinantul major al sensibilității la insulină postpartum, iar obezitatea ce precede sarcina, un indicator al suprasolicitării funcției &b.beta;-celulare dinainte de sarcină. |
| s-373
| Această interpretare etiopatogenetică ar explica dificultățile mari în identificarea unei gene diabetogene anume, care să poată fi confirmată în studii independente și pe populații diferite. |
| s-374
| Menționăm că în unele țări africane există o formă de diabet denumit diabet lipoatrofic (caracterizat prin absența țesutului adipos subcutanat) și care prezintă o mare rezistență la insulina exogenă (66,76). |
| s-375
| Diabetul fibrocalculos (diabetul pancreatic tropical) reprezintă între 43105% dintre cazurile de diabet înregistrate la vârste tinere (14885 ani). |
| s-376
| Consumul de casava (o plantă nutritivă cu conținut crescut de glicozide cianogene) și aportul scăzut de proteine, au fost și ele implicate (66). |
| s-377
| În ultimii ani se discută intens referitor la semnificația alterării metabolismului sistemului proteinkinazelor și citokinelor/factorilor de creștere. |
| s-378
| Această cale alternativă de metabolizare a glucozei este mediată enzimatic de aldozoreductază (AR, care transformă glucoza în sorbitol) și sorbitol dehidrogenază (SDH, care transformă sorbitolul în fructoză). |
| s-379
| Din cauza analogiei structurale cu glucoza, în celulele renale și nervoase, competiția de transport între cele două molecule duce la depleția celulară de mioinozitol. |
| s-380
| Deoarece NADPH este cofactor nu numai pentru aldozoreductază ci și pentru glutation reductază și NO sintetază, deficiența de NADPH ar fi responsabilă de scăderea glutationului redus (GSH) și total, precum și de amplificarea stresului oxidativ observate în retină și nervii periferici la pacienții diabetici. |
| s-381
| Din aceste considerente, la care pot fi adăugate și altele, conceptul deficienței NADPH mediate de aldozoreductază în diabet rămâne un subiect de controversă. |
| s-382
| Alterarea metabolismului eicosanoizilor este și ea implicată în patogenia complicațiilor cronice ale DZ, inclusiv în neuropatia diabetică (14,22). |
| s-383
| Zaharidele cu proprietăți reducătoare cum este glucoza, reacționează neenzimatic cu grupările amino ale proteinelor (dar și ale lipidelor și acizilor nucleici) în două faze, proces cunoscut și sub denumirea de reacție Maillard (5,20). |
| s-384
| Glioxalul se formează prin autooxidarea glucozei și a lipidelor/acizilor grași polinesaturați catalizată de metale. |
| s-385
| Din toți acești intermediari rezultă AGEs endogeni în prezența oxigenului (carboximetil lizina, pentozidina) sau în absența acestuia (piralina, MOLD, DOLD). |
| s-386
| Receptorii din a doua categorie aparțin superfamiliei IG și au acțiuni de scavanger și semnalizare intercelulară. |
| s-387
| S-a demonstrat pe studii in vitro că AGEs diminuă în general acțiunea NO, probabil prin creșterea cantitativă a radicalilor liberi indusă de glucoză, și blochează efectul antiproliferativ al NO (14). |
| s-388
| Astfel, autooxidarea formei enediol a glucozei conduce la apariția radicalului anion enediol, ce trece în cetoaldehide, din care se naște anionul superoxid, apoi peroxidul de hidrogen și, în final, radicalul hidroxil. |
| s-389
| Structura primară a PKC este reprezentată de un singur lanț polipeptidic care este divizat în 4 regiuni constante (C1 – C4) separate de 5 regiuni variabile (V1 – V5). |
| s-390
| Rezultatele sunt contradictorii dar ar putea fi explicate dacă se acceptă că diferitele izoforme PKC funcționează fie ca mediatori fie ca inhibitori ai acțiunii insulinei, în funcție de tipul de izoenzimă și de țesutul unde aceasta își exercită acțiunea. |
| s-391
| La nivel hepatic, mușchi scheletic și țesut adipos activarea PKC este principala verigă biochimică de legătură între tulburările metabolismului lipidic, aportul excesiv de lipide sau fructoză și insulinorezistență. |
| s-392
| IGF-IIR leagă IGFI și manozo-6-fosfatul și are rol în transferul enzimelor lizozomale. |
| s-393
| La nivel renal, majoritatea studiilor in vivo (8) dovedesc creșterea expresiei ARNm specific izoformei TGF-&b.beta;1 la nivel glomerular și al tubului proximal, atât în condițiile diabetului recent cât și al celui vechi. |
| s-394
| Receptorii VEGFs sunt denumiți și Flt sau Flk1 și au activitate tirozin-kinazică (8). |
| s-395
| FGF bazic (bFGF sau FGF2) este localizat în matricea extracelulară și se leagă de reziduurile de heparan sulfat din membrana bazală ducând la acumularea de glicozaminoglicani și contribuind astfel esențial la stabilizarea membranei bazale. |
| s-396
| Plachetele eliberează și un factor de creștere endotelială (platelet-derived endothelial cell growth factor – PDECGF) cu activitate fosforilazică, acționând ca factor de creștere și factor chemotactic pentru celulele endoteliale (22). |
| s-397
| Gradul extensiei acestor depozite lipidice se asociază cu severitatea hiperlipemiei și a leziunilor retiniene și poate duce la orbire, mai ales dacă sunt localizate în centrul maculei. |
| s-398
| Ischemia este factorul patogenic esențial pentru formarea de neovase. |
| s-399
| Consecutiv, se produc deformări ale retinei care pot merge până la dezlipire de retină și rupturi vasculare cu hemoragii care pot fi localizate preretinian sau în vitros. |
| s-400
| În ceea ce privește rolul HTA, UKPDS arată că tratamentul intensiv antihipertensiv determină o reducere cu 37% a complicațiilor microvasculare iar studii anterioare (45) sugerează un rol benefic al administrării IEC chiar la normotensivi, încetinind rata de progresie a RD. |
| s-401
| Pe de altă parte, studii recente sugerează implicarea celulelor neurogliale retiniene în fazele precoce ale retinopatiei diabetice. |
| s-402
| În diabetul experimental, acest pattern este detectabil în primele trei luni de la inducerea diabetului (14). |
| s-403
| Deseori, pacientul diabetic cu microalbuminurie prezintă o serie de tulburări asociate care constituie sindromul microalbuminuric (14). |
| s-404
| Proteinuria neselectivă se datorează în special apariției în peretele capilarului glomerular a unor pori mari, neselectivi (14). |
| s-405
| Toate aceste procese conduc la creșterea depozitelor de proteine extracelulare la nivelul mezangiului, interferă cu clearance mezangial al diverselor macromolecule și alterează funcția macrofagelor, contribuind astfel la expansiunea mezangială și ocluzia capilarelor glomerulare. |