Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité qui comportent des réactions urticariennes, une urticaire généralisée, une sensation d'oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, de l'hypotension et une anaphylaxie.
Du fait de leur mécanisme d'action, on peut s'attendre à ce que l'utilisation combinée de médicaments anticoagulants (héparine, warfarine, antithrombotiques ou agents antiplaquettaires) augmente le risque de saignement.
Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
4612 ont été traités par la bivalirudine seule, 4604 ont été traités par la bivalirudine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et 4603 ont été traités avec de l'héparine non fractionnée ou avec de l'enoxaparine plus un inhibiteur de la GPIIb/IIIa.
Les effets indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et le groupe comparateur héparine.
Environ 23,3% des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un évènement indésirable et 2,1% ont présenté une réaction indésirable au médicament.
Les saignements mineurs ont été définis comme étant tous événements hémorragiques observés qui ne répondaient pas aux critères des saignements majeurs.
Des diminutions similaires ont été observées sur la fréquence des saignements chez les patients du groupe Bivalidurine seule ayant reçu de l'héparine avant la randomisation (n = 2078).
Les saignements majeurs d'ACUITY ont été définis comme étant la survenue de l'un des éléments suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire, hémorragie exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale pour accéder au site, hématome à 5 cm au site de ponction, chute de la concentration en hémoglobine 4 g/dL sans source manifeste de saignement, chute de la concentration en hémoglobine 3 g/dL avec source manifeste de saignement, ré-intervention pour saignement, saignement nécessitant la transfusion de sang ou produit sanguin.
Les autres sites de saignements moins fréquemment observés, mais avec plus de 0,1% de saignements (peu fréquents), étaient les suivants : 'autre' site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.
La majorité de ces sujets avaient un traitement concomitant d'acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 6 d'entre eux recevaient également des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa.
Les données suivantes relatives aux réactions indésirables sont basées sur une étude clinique (REPLACE 2) menée avec la bivalirudine chez 6000 patients subissant une ICP, dont la moitié ont été traités par bivalirudine.
Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine.
Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un des éléments suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement se traduisant par une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieure à 4 g/dl (ou 12% de l'hématocrite) sans site de saignement identifié.
Les autres sites de saignements moins fréquemment observés mais avec une fréquence de plus de 0,1% de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : 'autre' site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, ou au niveau de l'oreille, du nez ou de la gorge.
Des cas de surdosage correspondants à 10 fois la dose recommandée ont été rapportés dans les études cliniques, Des bolus de bivalirudine, allant jusqu'à 7,5 mg/kg, ont également été administrés sans qu'il ne soit rapporté de saignement associé ni d'autres événements indésirables.
En cas de surdosage, le traitement par la bivalirudine doit être immédiatement arrêté et le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe de saignement.
La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons croisées covalentes qui stabilise le thrombus.
La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules.
La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent son activité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement la liaison Arg3-Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine.
Ainsi, la bivalirudine commence par agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, puis, évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettant aux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autres substrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.
Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présente une activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration, comme le prouve l'allongement de l'ACT, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT.